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导读：许多肝细胞癌(HCC)患者对一线免疫检查点抑制剂治疗无反应。有效的癌症疫苗免疫是免疫治疗的一种有吸引力的替代方法。然而，其疗效在临床前研究中仍未得到充分评估。
近日，中山大学刘超联合夏威夷大学陈昕在《Journal of Clinical Investigation》期刊上发表了一篇题为“Combination of AFP vaccine and immune checkpoint inhibitors slows hepatocellular carcinoma progression in preclinical models”的文章，该论文研究了HCC相关的自身/肿瘤抗原，基于α胎蛋白（AFP）的疫苗免疫用于治疗AFP （+）HCC小鼠模型。
https://www.jci.org/articles/view/163291
研究背景
01
肝细胞癌（HCC）是大多数原发性肝肿瘤，也是世界上最致命的恶性肿瘤之一。虽然针对AFP的HCC免疫疗法是治疗AFP(+) HCC的一种有前途的治疗方法，但迄今为止报道的临床成就有限。特别是，很少有临床前研究评估AFP疫苗在动物模型中的疗效，这对于为进一步的临床研究提供指导和支持至关重要。
赋予AFP表位特异性T细胞受体(TCR-T)或嵌合抗原受体(CAR-T)的工程化T细胞是HCC治疗的另一种策略。然而，工程化T细胞的严重脱靶毒性是其临床应用的主要问题，这表明在靶向基于AFP的HCC免疫疗法中必须考虑安全性和有效性。
在目前的研究中，研究人员进行了一项详细的临床前调查，以评估AFP免疫在预防c-MYC/Mcl1 HCC启动和抑制HCC进展中的作用。这种方法有效地延迟了小鼠HCC的形成，表明基于AFP的疫苗可能有助于作为人类对抗HCC的免疫预防策略。
甲胎蛋白 (AFP)是胚胎发育期间由卵黄囊和胎儿肝脏产生的主要血浆蛋白。AFP水平在出生后迅速下降，并在大多数HCC肿瘤中重新表达，在临床上用作诊断生物标志物。成人甲胎蛋白的功能尚不清楚；然而，它是HCC免疫疗法的一个有希望的潜在靶点。
研究过程
02
研究人员进行了一项详细的临床前调查，以评估AFP免疫在预防c-MYC/Mcl1 HCC启动和抑制HCC进展中的作用。这种方法有效地延迟了小鼠HCC的形成，表明基于AFP的疫苗可能有助于作为人类对抗HCC的免疫预防策略。与其他癌症类型不同，HCC有明确的病因，包括HBV或HCV慢性感染和NAFLD/NASH。因此，人们可以预见，基于甲胎蛋白的疫苗可能有助于预防或显著延迟该人群中HCC的发病，特别是患有肝硬化并参加放射筛查项目的高危患者。需要进一步的临床研究来开发有效和安全的抗AFP人源化疫苗。此外，由于并非所有的肝细胞癌都是AFP(+)，因此在癌症预防研究中，确定额外的肿瘤抗原作为免疫目标是很重要的。
研究人员在c-MYC/Mcl1小鼠中测试了AFP免疫和抗PD1或抗PD-L1抗体的治疗潜力。虽然两种组合治疗都可以抑制HCC进展，延长小鼠存活时间，但观察到了不同的表型。事实上，AFP免疫/抗PD1联合治疗延缓了HCC进展，而AFP免疫/抗PD-L1联合治疗强烈抑制了大多数HCC结节的发展和进展。此外，两种联合治疗增加了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中AFP 499+CTL的存在。然而，只有AFP免疫/抗PD-L1组合增加了功能性 AFP499+ CTLs。此外，研究人员分析了分别使用抗PD1和抗PD-L1的AFP免疫的野生小鼠中的AFP 499+CTL。初步数据显示，抗PD-L1，而不是抗PD1抗体，减缓了AFP 499+CTL的下降。
AFP疫苗有效抑制肿瘤生长
研究发现及意义
03
研究发现AFP免疫在体内有效地诱导了AFP特异性CD8 + T细胞。然而，这些CD8 + T细胞表达耗竭标志物，包括PD1，LAG3和Tim3。此外，AFP疫苗在肿瘤形成前给药可有效预防c-MYC/Mcl1 HCC起始，而对成熟的c-MYC/Mcl1肿瘤无效。同样，抗PD1和抗PD-L1单药治疗在该小鼠HCC模型中没有显示疗效。
与此形成鲜明对比的是，AFP免疫结合抗PD-L1治疗在大多数肝肿瘤结节中引发了对HCC进展的显着抑制，同时与抗PD1相结合诱导的较慢肿瘤进展。在机制上，研究证明了HCC内在PD-L1表达是这种联合治疗中抗PD-L1的主要靶标。值得注意的是，联合疗法在cMet/β-连环蛋白小鼠HCC模型中具有相似的治疗效果。
这些发现表明，将AFP疫苗和免疫检查点抑制剂联合使用可能对AFP （+）HCC治疗有效。
参考资料：https://www.jci.org/articles/view/163291
