Nat Microbiol | 杜昕等揭示人类皮肤常见菌表皮葡萄球菌由“友”变“敌”的感染新机制

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健康人体的皮肤表面定植有很多不同种类的微生物。其中有一类最常见的细菌几乎存在于所有人的皮肤，甚至鼻腔中，它因此获名“表皮葡萄球菌”。表皮葡萄球菌通常被认为是一种友好而温和的细菌，它能够促进人体免疫系统的发育成熟，分泌抗菌素以抑制有害的致病菌。

但越来越多的证据表明，表皮葡萄球菌是医疗器械相关医院内感染的重要致病菌。表皮葡萄球菌感染极其难以治疗，因其耐药率极高，高达90%的菌株为高度耐药菌。表皮葡萄球菌还被认为是耐药基因库，为它的近亲，被称为“超级细菌”的杀伤性更强的金黄色葡萄球菌，提供不同种类的耐药基因以成功适应医院内多药物多消毒剂的环境。

那么表皮葡萄球菌中具有哪些特征的菌株是友好的，而哪一些变成了敌人呢？近二十年来，表皮葡萄球菌感染机制的研究始终围绕其生物膜的形成和结构展开。新的感染机制亟待被人们发现和探索，以研发新的有效的药物和疫苗来对抗其引发的感染。

2021年5月24日，德国图宾根大学医学院感染生物学研究所Andreas Peschel团队（第一作者：杜昕）在Nature Microbiology杂志上发表文章Staphylococcus epidermidis clones express Staphylococcus aureus-type wall teichoic acid to shift from a commensal to pathogen lifestyle，揭示了表皮葡萄球菌新的感染机制，并发现了其和金黄色葡萄球菌共享表面结构以方便通过噬菌体跨种分享基因。

在这项工作中，研究团队收集了德国图宾根大学附属医院、汉堡大学附属医院和上海交通大学附属仁济医院来自感染部位的表皮葡萄球菌（感染菌）277株，另外还收集了健康志愿者手臂弯内侧和鼻腔来源的表皮葡萄球菌（定植菌）680株。对这些菌株的筛查中发现有10%左右的感染菌能被通常只能够感染金黄色葡萄球菌的噬菌体所感染。

噬菌体对细菌的感染具有特异性。特定的噬菌体识别细菌表面特定的壁磷壁酸结构来确定是否感染，就有如抗原和抗体的关系。金黄色葡萄球菌表面的壁磷壁酸结构为聚核糖醇磷酸（poly-Rbop），而已报道的表皮葡萄球菌表面的壁磷壁酸结构为聚甘油磷酸酯（poly-Grop）。

对这10%的感染菌提取壁磷壁酸结构分析后，发现它们同时具有聚核糖醇磷酸和聚甘油磷酸酯的结构。因此这种双壁磷壁酸结构的表皮葡萄球菌能够被更多种类的噬菌体识别和感染，并由噬菌体将其基因传播至其他更多种类的细菌中。

基因组测序后发现这种双壁磷壁酸结构的表皮葡萄球菌的基因组中多了一段壁磷壁酸结构编码基因tarIJLM2 (图1)。有趣的是，这段基因类似于它本身含有的另一段未成功表达的基因，但是在基因进化树中却更加趋近于金黄色葡萄球菌中的壁磷壁酸结构编码基因。因此它有可能在进化过程中来源于金黄色葡萄球菌，或者金黄色葡萄球菌从它这里获取了这段基因。

但是这段基因并没有在健康人来源的定植菌中发现。因此，研究人员推断这段新的基因tarIJLM2可能与表皮葡萄球菌的致病性有关。表皮葡萄球菌的致病性通常被认为和生物膜的形成有关。然而，实验显示这些双壁磷壁酸结构的表皮葡萄球菌并不能形成生物膜。

图1

用鼻腔细胞和内皮细胞进行了体外的细菌粘附实验，结果显示tarIJLM2敲除后的细菌对鼻腔细胞的粘附能力上升而对内皮细胞的粘附能力下降。动物体内实验证实了这一结果，在小鼠鼻腔内的定植数量随着tarIJLM2的敲除后增加，而菌血症模型中tarIJLM2的敲除使得小鼠死亡率和血液中的细菌数量下降。

对GenBank基因库中所有的表皮葡萄球菌基因组进行分析，研究人员发现15年前才开始在医院内流行开来的ST23型表皮葡萄球菌100%都含有这段新的基因序列，同时最为常见的感染克隆型ST2、ST5、ST10和ST87也都不同程度地获得了这段新的基因。

另外，研究人员还发现更多类似的基因，取名为tarIJLM3、tarIJLM4和tarIJL5。经分析第五型仅存在于动物感染菌株中，第三和第四型在人类的菌株中有存。tarIJLM3和tarIJLM4的基因功能和tarIJLM2一致，也能够在表皮葡萄球菌的表面表达额外的聚核糖醇磷酸并被金黄色葡萄球菌噬菌体识别。

研究人员还尝试把这段新的基因tarIJLM2导入到普通的单壁磷壁酸的表皮葡萄球菌中。获得新基因的单壁磷壁酸的表皮葡萄球菌也在它细胞的表面表达出了额外的聚核糖醇磷酸，同时能被金黄色葡萄球菌噬菌体识别，并在细胞实验中也有相应的变化。

SaPI (Staphylococcus aureus  pathogenicity islands 金黄色葡萄球菌致病因子岛) 是一段长达15kb能够被噬菌体转移的包含多种致病因子的多基因序列。在很多金黄色葡萄球菌中都能找到这段序列。实验显示，具有双壁磷壁酸的表皮葡萄球菌能够以极高的效率通过金黄色葡萄球菌噬菌体的基因水平转移来获得这段致病因子岛。这一结果显示，由tarIJLM2基因额外表达的的聚核糖醇磷酸结构能促进不同的葡萄球菌之间共享基因来增强细菌自身适应不同环境的能力。

综上，该项研究发现了表皮葡萄球菌表面新的壁磷壁酸结构，并揭示了该结构在细菌致病性和基因水平转移中起到的重要作用，提示了聚核糖醇磷酸结构在预防金黄色葡萄球菌感染的同时对于感染性表皮葡萄球菌也是很好的疫苗靶位。

德国图宾根大学医学院感染生物学研究所的博士后杜昕博士是该论文的第一作者，Andreas Peschel教授为通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41564-021-00913-z

制版人：十一

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