免疫联合靶向化疗带来HER2阳性胃癌一线治疗新曙光！思路迪最新研究佐证其潜在机制

为何这项研究会引起广泛的关注呢？既往在晚期HER2阳性胃癌中，ToGA研究是首个获得中位OS突破一年的研究，但是将帕博丽珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗和ToGA研究数据的比较，我们会发现无论是ORR，还是PFS或OS，免疫联合靶向化疗的效果均有明显优势。

*入组的37例患者中有25名患者先接受了一个周期的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗诱导治疗，从第二个周期再加上化疗，而另外12名患者是直接加上了化疗。前者mPFS为13.0 个月，后者为14.6 个月。

同时，为了探索预测疗效的生物标志物，该研究采用NGS检测了患者变异基因以及用IHC对PD-L1表达进行检测，并对HER2下游通路、TMB和mutational signature进行了分析。然而，研究结果表明，除了HER2扩增外，TMB、PD-L1表达、TP53基因变异等均未能预测疗效。研究团队认为，这可能与帕博利珠单抗增强曲妥珠单抗的主要杀伤机制——抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）及曲妥珠单抗能上调癌细胞PD-L1表达水平等原因有关。

针对HER2+胃癌人群的免疫相关特征，南京医科大学附属第一医院顾艳宏教授团队与思路迪医学部进行了合作并得到了类似的结论，该研究结果近期被Oncology Reports接收。研究同时纳入了多个独立队列进行分析，结果显示HER2扩增与HER2点突变的发生率在3DMed独立临床队列中（n=836）分别为6.5%与5.6%，在TCGA队列中（n=443）分别为14.1%与4.3%，其中MSI-H人群中的HER2扩增比例（1/51,2.0%）显著低于MSS人群（44/225, 19.6%, P=0.001）。此外，无论MSI状态，HER2扩增均与显著更低丰度的CD8 T细胞、树突状细胞、中性粒细胞和总肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）相关。

利用mRNA数据的进一步分析发现，无论在整体人群（n=413）还是已知MSS人群（n=208）中，HER2扩增与无扩增的样本相比均具有不同的免疫相关基因表达特征。例如，携带HER2扩增的肿瘤较无扩增的肿瘤具有更低的PD-L1表达水平与更高的IDO1, TNF, IL18与VTCN1表达水平。该趋势在另外两个公共队列中也得到了验证（GSE15459，n=200；GSE35809，n=70），即HER2高表达的患者对比HER2低表达的患者表现出相对免疫抑制的基因表达谱。

此外，HER2扩增与基因组不稳定性相关，包括更高的基因组不稳定性指征NtAI (P=0.0025), HRD-LOH (P=0.024), wGII (P<0.001) 和FLOH 水平(P=0.033)。

综上，该研究揭示了胃癌样本中HER2扩增与较低的免疫原性相关，提示在HER2扩增胃癌中免疫单药治疗疗效可能有限，因此在HER2扩增胃癌中可通过靶向、免疫和化疗的协同作用方可取得如此好的疗效，为胃癌免疫治疗策略提供更多指导证据。