近日，罗氏（Roche）发布2022年第一季度财报，并在报告中公布了其最新的研发管线。根据报告，目前罗氏的研发管线中有60个研究项目处于1期临床试验阶段，35个研究项目处于2期临床试验阶段，50个研究项目处于3期临床试验阶段。值得一提的是，在正在开展的3期临床试验项目中，有10个为新分子实体（New Molecular Entity）。本文将结合罗氏的财报和公开资料梳理这10款处于3期临床阶段的在研新药信息，仅供读者参阅。（在医药观澜微信号回复“罗氏Q1”可下载PPT）
▲罗氏3期临床阶段研究项目（截图来源：参考资料[1]）
RG6356（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）是罗氏与Sarepta Therapeutics公司合作开发的一款在研基因疗法，拟开发用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）。DMD是一种致命的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，其发病机理是由于患者体内编码抗肌萎缩蛋白的基因发生变异，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或功能缺陷。
RG6356是一款在研基因疗法，它将表达抗微肌萎缩蛋白的转基因包装在AAV病毒载体中，通过转染患者的肌肉细胞，让肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型杜氏肌营养不良基因变异的患者生效。目前，一项3期临床试验正在进行中，以评估RG6356治疗杜氏肌营养不良的安全性和有效性。
Tominersen（RG6042）是罗氏和Ionis公司合作开发的一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，拟开发治疗亨廷顿病（HD）。亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病。突变的亨廷顿蛋白具有神经毒性，致使大脑中的神经细胞逐渐受损死亡，患者的智力和身体控制能力发生越来越严重的退化。作为一款反义ASO疗法，tominersen可以通过减少亨廷顿蛋白的产生，达到治疗亨廷顿病的目的。目前，tominersen正在3期临床研究中接受检验。
Gantenerumab（RG1450）是一款在研IgG1单克隆抗体，它与β淀粉样蛋白的聚集形态相结合，清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。在多项临床试验中，gantenerumab显著降低阿尔茨海默病（AD）患者大脑中的淀粉样蛋白沉积。基于这些数据，美国FDA于2021年10月授予该药
突破性疗法认定
，用于治疗阿尔茨海默病。目前，罗氏正在3期临床试验中评估gantenerumab治疗阿尔茨海默病的效果。
值得一提的是，罗氏还在开发一款研发代号为RG6102（gantenerumab brain shuttle）的融合蛋白，用于治疗阿尔茨海默病。这种蛋白将gantenerumab与和转铁蛋白受体（TfR1）结合的抗体融合在一起，它可以通过与转铁蛋白受体结合，帮助gantenerumab跨越血脑屏障，进入中枢神经系统。该药目前处于2期临床阶段。
Crovalimab（RG6107，RO7112689）是一种采用了序贯单克隆抗体回收技术（SMART）的新型抗补体C5抗体，它结合了等电点、新生儿Fc受体（FcRn）和pH依赖性亲和性技术。这些特点不仅使得它可以与C5高效结合，使内皮细胞对C5-crovalimab的吸收增强、在体内对C5进行处理，而且也可以使新生儿Fc受体介导的crovalimab高效再循环。此外，crovalimab是高度可溶的，允许小剂量注射。
目前，罗氏正在3期临床中评估crovalimab治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者(PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的效果。在中国，罗氏也已启动crovalimab针对上述两个适应症的3期临床研究。其中，该药治疗PNH患者的申请还在2021年被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入了
突破性治疗品种
。
Ipatasertib（RG7440、GDC-0068）是一种口服给药的ATP竞争性选择性AKT抑制剂。AKT是PI3K/AKT通路的关键组成部分。在许多恶性肿瘤中，PI3K/AKT信号通路都会出现失调。研究显示，一些癌症治疗方法会使PI3K/AKT通路异常激活，从而导致肿瘤细胞的存活和增殖。罗氏开发的ipatasertib能够与三种AKT亚型相结合，从而抑制下游的信号传导。目前，罗氏正在3期临床中评估ipatasertib联合阿比特龙一线治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的效果。
Fenebrutinib（RG7845）是罗氏开发的一款口服的高特异性可逆非共价布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有双重作用机制。根据罗氏早前发布的资料，fenebrutinib不仅具有共价抑制剂持久的抑制特性，也可避免共价抑制剂的潜在副作用。它能够同时抑制血液中的髓系细胞和B细胞的激活，具有抑制在多发性硬化患者中出现的急性和慢性炎症的潜力。目前，罗氏正在3期临床试验中评估fenebrutinib治疗复发型多发性硬化（RMS）、原发进展型多发性硬化（PPMS）的疗效和安全性。
Inavolisib（RG6114，GDC-0077）是一款靶向PI3Kα突变体的选择性抑制剂。研究显示，inavolisib具有双重作用机制：它不但可以阻断PI3Kα的活性，而且可以促进PI3Kα突变体p110α催化亚基的降解。进一步的研究还发现，导致癌症的PI3Kα突变会让PI3Kα变得不稳定，加快它们降解的过程，而inavolisib与突变体的结合让它们更不稳定，更容易被降解。
目前，罗氏正在开展一项国际多中心（含中国）3期临床，以评估inavolisib联合哌柏西利（CDK4/6抑制剂）和氟维司群治疗携带PIK3CA突变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
公开资料显示，giredestrant（RG6171、GDC-9545）是一款第三代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。它能够在降解雌激素受体（ER）之前就可以通过与它结合抑制它的功能，从而更好地抑制ER介导的基因表达。
在2021年ESMO大会上公布的2期临床试验结果显示，在早期ER+/HER2-乳腺癌患者中，giredestrant作为新辅助疗法与CD4/6抑制剂哌柏西利联用将与肿瘤增生相关的生物标志物Ki67水平降低80%，显著优于活性对照组（67%）。根据罗氏公司Q1财报，该公司目前正在3期临床试验中评估giredestrant治疗ER+/HER2-转移性乳腺癌、以及作为新辅助疗法治疗ER+乳腺癌的效果。
Tiragolumab（RG6058）是罗氏开发的一款在研TIGIT抗体。TIGIT是主要在T细胞和自然杀伤细胞等淋巴细胞表面表达的免疫检查点蛋白。研究发现，TIGIT能结合抗原呈递细胞或肿瘤细胞表面的特定蛋白，下调免疫细胞的活性。因此，通过抗体阻断TIGIT信号通路，有可能增强机体对癌细胞的免疫反应，提高抗肿瘤活性。
目前，罗氏正在3期临床中探索tiragolumab+阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合治疗多种癌症的效果，涉及的适应症包括PD-L1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗、局部晚期食管癌、食管癌一线治疗、III期不可切除的NSCLC一线治疗。其中，一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC患者的2期临床试验数据显示，tiragolumab联合阿替利珠单抗将患者疾病进展或死亡风险降低了71%。
RG6354（zinpentraxin alfa，PRM-151）是罗氏通过
收购
Promedior公司获得的一款潜在“first-in-class”重组形式的内源性正五聚蛋白2（pentraxin-2，PTX-2）。PTX-2是人体中调节单核细胞的内源性免疫调节蛋白，能够特异性结合受损组织微环境中的细胞和组织残余物，并且通过与单核细胞结合，促进它们分化为消除纤维化组织的巨噬细胞类型，而不是促进炎症反应和促纤维化的巨噬细胞类型。目前，罗氏正在临床中探索RG6354用于治疗骨髓纤维化、特发性肺纤维化（IPF）的效果。其中，RG6354治疗特发性肺纤维化的临床试验已进入3期临床阶段。
希望罗氏这些在研新药的后续临床研究顺利进行，并获得好的结果，早日为患者带来新的治疗选择。
[1] Roche’s First Quarter Sales 2022.Retrieved Apr 25，2022, from https://assets.cwp.roche.com/f/126832/x/c9b94085eb/irp220425-a.pdf
[2]The complement C5inhibitor crovalimab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.From https://ashpublications.org/blood/article/135/12/912/440744/The-complement-C5-inhibitor-crovalimab-in
[3] Genentech's Investigational Therapies.
From https://www.genentechoncology.com/pipeline-molecules.html
[4]罗氏产品管线. From
https://www.roc
he.ch/com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/pipeline.htm
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