SFC在PROTAC分子手性分析及药物研发中的应用

| 成都先导分析化学团队

这类分子的表征纯化报道不多，尤其是手性分析分离。近日，成都先导分析化学团队利用超临界流体色谱(Supercritical Fluid Chromatography, SFC)与正相色谱结合成功对一类PROTAC分子进行了表征与纯化。这类分子由于结构上的特殊性，常规溶剂中溶解性差；反相色谱保留差，常用正相色谱死吸附严重。这些特性给这类分子的表征纯化带来了一定的难度。我们通过筛选不同类型正相及SFC手性色谱柱，开发出了适用于这一类PROTAC分子的手性纯化与表征方法。

PROTAC分子示例及其手性分离与分析

SFC技术是目前应用最广泛的手性分析分离技术，可以应用于一个或多个手性中心手性化合物的分析分离、对映异构体的ee值测定与拆分、位置异构体的分析分离等。它以超临界流体作为流动相，以固体吸附剂（如硅胶）或键合到载体（或毛细管壁）上的高聚物为固定相，基于各化合物在两相间的分配系数不同而得到分离，具有高效快速、选择性独特以及便于后处理等多项优于传统反相和正相色谱的优点。由于这些优势，近年来其应用范围也逐步拓展到非手性分离，尤其是传统反相制备分离效果差或溶剂不稳定化合物的纯化等，是传统反相制备的有力补充。

平行手性合成样品的非手性制备与手性分析

目前最常用的SFC手性色谱柱有多糖衍生物涂敷型与多糖衍生物耐溶剂型（键合型）。成都先导分析化学团队利用如下色谱柱类型，成功用SFC解决了手性药物、核苷特殊单体、平行合成、杂质分离等不同场景中的手性及非手性表征纯化问题。

成都先导现有SFC色谱柱类型及应用范围

异构体拆分及ee值测定

除了SFC手性与非手性成分纯化外，团队也利用中压及高压制备液相、质谱引导、质谱、核磁等仪器承接不同类型化合物的分离纯化及结构鉴定工作，在小分子、DEL、核酸、多肽、ADC等分子类型上积累了丰富的经验与成功案例，尤其是同一个样品中不同化合物的纯化与鉴定、混合物中的不同含量成分的表征纯化与结构鉴定、微量降解成分的纯化、不稳定成分的分离鉴定等。

同一个样品中不同化合物的纯化与鉴定

混合物中的不同含量成分的纯化与结构鉴定纯化

成都先导分析化学平台拥有50余套先进的分析仪器，类型多样。团队由20多位经验丰富的分析人员组成，专业能力集中在药物研发阶段不同类型分子的分析表征、分离纯化与结构鉴定，样品涉及小分子、核苷、寡核苷酸、DEL、多肽、蛋白及ADC等类型。

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成都先导药物开发股份有限公司是一家从事新药研发的生物技术公司，总部位于中国成都，在英国剑桥、美国休斯顿设有子公司，并于2020年4月在上海证券交易所科创板挂牌上市（股票名称：成都先导，股票代码：688222.SH）。成都先导为小分子及核酸新药发现与优化建立了一个国际领先的，以DNA编码化合物库的设计、合成和筛选（DEL），以及基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）为核心的技术平台。目前，公司基于数千种不同的骨架结构，已经完成超过万亿种结构全新、具有多样性和类药性的DNA编码化合物的合成，并且已有多个案例证实了其针对已知生物靶点和新兴生物靶点筛选苗头化合物的能力及有效性。同时，公司进一步打造了核酸药研发平台、蛋白降解平台和药物优化平台等。

2020年底前，成都先导并购了坐落于英国剑桥的Vernalis公司，该公司是FBDD/SBDD技术的领先者。现在，成都先导拥有超过500人的科学家团队，并且能够提供一整套从靶基因到新药临床试验申请阶段的研发服务。公司已在恶性实体肿瘤和免疫性疾病领域建立了小核酸新药产品管线，旨在开发符合临床需求的小核酸新药，项目处于早期阶段。

成都先导建立了自主研发新药管线，拥有大约20个内部新药项目，分别处于临床及临床前不同阶段，目前已有4个项目获得临床试验批件并进入临床试验。成都先导业务遍布北美、欧洲、亚洲、非洲及澳大利亚等，现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立合作，致力于新药的发现与应用。

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