Cell Research | 徐华强/徐有伟揭示促甲状腺激素释放激素（TRH）识别和激活其受体（TRHR）的分子机制

甲状腺激素是人体内最重要的调节代谢的激素之一，其体内的合成受到多重调控。而下丘脑合成的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）能作用于垂体，最终影响着甲状腺激素的合成和释放。

2022年4月1日，中科院上海药物研究所徐华强/徐有伟团队在Cell Research上发表了题为Structural insights into ligand binding and activation of the human thyrotropin releasing hormone receptor的文章。该成果首次报道了促甲状腺激素释放激素受体（thyrotropin-releasing hormone receptor, TRHR）结合内源TRH，以及G_q蛋白信号复合体的近原子分辨率结构，揭示了其独特的配体识别和激活的分子机制。

激素与相应的受体结合形成复合物，能将激素信号转化为细胞内的信号，从而实现其调控功能。这类调控是多层次的，下丘脑是内分泌系统的最高中枢，垂体是第二级，而第三级靶腺包含甲状腺、肾上腺皮质、性腺等。从下丘脑到靶腺主要有三个轴，其一下丘脑-垂体-肾上腺，下丘脑-垂体-性腺，以及下丘脑-垂体-甲状腺。其中下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素TRH是一种由焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸组成的三肽，可以促进垂体前叶细胞分泌促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），调节甲状腺功能（图1a）。当血液中甲状腺素浓度升高到一定水平时，甲状腺素也可反馈抑制TRH和TSH的分泌。TRHR主要表达在垂体，通过PKC-MAPK通路发挥作用。而TRHR的多个关键基因的突变会影响其与TRH结合，从而造成中枢性甲状腺功能减退以及家族性甲状腺功能疾病。临床上，作为TRH类似物的他替瑞林（Taltirelin）在日本已经获准用于治疗脊髓小脑变性疾病（SCD），这类疾病的症状包括共济失调（运动失调）、帕金森病症状、自律神经症状以及小脑萎缩症状等。然而，由于TRH与其受体复合物等关键结构的缺失，有关TRH识别TRHR的模式，以及TRHR激活机制等关键科学问题尚未解决，这也为理解TRH的作用机制，以及开发靶向TRHR的药物带来了巨大挑战。

团队成员利用冷冻电镜解析了TRHR结合TRH，以及下游G_q蛋白复合物的结构，分辨率为3.1埃（图1b, c）。结合配体结合和细胞功能分析，该研究揭示了TRH和TRHR结合口袋的精确结合模式（图1d-f）；分析了受体关键残基在TRH基团识别中的关键作用，并阐明了TRH激活受体的作用机制（图1g）；同时，本论文还从结构的角度解释了TRHR的突变导致疾病的原因。该工作为理解TRH识别和激活TRHR机制提供了精准的结构模型，也为靶向TRHR的药物设计提供了新机遇。

本研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海药物所徐有伟博士和蔡洪敏博士为该论文的共同第一作者，徐有伟博士以及徐华强研究员为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00641-x