Nature | Amy Moran/夏铮合作揭示T细胞上雄激素受体活性影响前列腺癌免疫治疗效果

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，且其发病率与年龄呈正相关。前列腺癌细胞生长依赖于雄激素 (Androgen)， 因此，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）是治疗前列腺癌的有效方法。但最终几乎所有患者都会产生抗药性，肿瘤发展为转移性去势抵抗性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，这是前列腺癌发展过程中预后很差的一个阶段。抗雄激素药物恩杂鲁胺 (enzalutamide) 是目前治疗mCRPC患者的一个主要药物。同时，免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitor, ICI) 极大的提高了肿瘤患者的生存率，已广泛应用于黑色素癌、肺癌等。但是在前列腺癌中，ICI免疫疗法反应率低。因为抗雄激素药物可以抑制癌细胞中的雄性激素信号，免疫T细胞也表达雄激素受体(Androgen receptor, AR)，因此，抗雄激素药物也有可能作用于免疫T细胞而影响ICI免疫疗法。

2022年3月23日，俄勒冈健康与科学大学 (OHSU) Amy Moran 课题组与夏铮课题组联合在Nature上发表了题为 Androgen receptor activity in T cells limits checkpoint blockade efficacy 的研究成果。该研究揭示了抑制免疫T细胞中的雄激素受体活性可以提高T细胞的杀伤活性（cytotoxicity）进而促进ICI免疫疗法。

研究收集了8例mCRPR病人，包括3个应答者和5个无应答者，通过10X Genomics单细胞测序研究比较了mCRPC肿瘤的免疫细胞谱。与无应答者的CD8 T细胞相比，来自应答者的CD8 T细胞有更高的IFNr和 TCR等信号活性，并且雄激素受体 (AR) 活性降低 (a, b)。利用小鼠肿瘤移植模型，作者发现雄激素受体和免疫检查点共阻断能有效抑制肿瘤生长 (c)。在小鼠淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）感染模型中，利用CRISPR敲除AR或用恩杂鲁胺来抑制CD8 T细胞中的AR信号通路，有效的抑制了CD8 T细胞的耗竭 (d)。研究进一步证实了AR可直接结合免疫反应相关基因的DNA从而影响它们的表达，而恩杂鲁胺或AR基因敲除可抑制AR结合DNA，从而促进CD8 T 细胞活性。

俄勒冈健康与科学大学关向楠博士、Fanny Polesso研究助理、王超杰博士为论文共同第一作者。俄勒冈健康与科学大学Amy Moran教授为通讯作者并和 Zheng Xia教授共同supervise这个项目。Amy Moran 课题组长期致力于肿瘤微环境对免疫T细胞的影响、激素对免疫的影响及免疫疗法。夏铮课题组研究方向为高通量数据算法开法，包括单细胞测序（详见BioArt报道：NBT | 夏铮团队开发“剪刀”算法来利用批量数据去引导从单细胞数据中识别与临床和生物表型最相关的单细胞亚群）和空单组学测序等，及运用计算生物学、大数据等方法研究癌症治疗抗药性、免疫疗法和肿瘤微环境。目前实验室招收单细胞测序分析方向的博士生和博士后。欢迎有兴趣的学生联系。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04522-6