Science子刊：揭示肠道上皮细胞促进T细胞存活、巡逻和保护宿主机制

肠道中的细胞向免疫系统发送秘密信息，在来自拉霍亚免疫学研究所（LJI）的研究人员的一项新研究中，科学家们终于“听清了”它们在说什么。相关研究结果发表在2022年7月29日的Science Immunology期刊上，论文标题为“Epithelial HVEM maintains intraepithelial T cell survival and contributes to host protection”。

这项新研究揭示了排列在肠道内的屏障细胞是如何将信息传递给在肠道内巡逻的T细胞。这些T细胞通过表达疱疹病毒侵入介导因子（herpes virus entry mediator, HVEM）进行交流，该蛋白促使T细胞存活更长的时间，并更多地移动以阻止潜在的感染。

论文通讯作者、LJI教授Mitchell Kronenberg博士表示，“这项新研究显示了肠道中的屏障细胞、肠道组织的结构成分和常驻免疫细胞如何进行沟通以提供宿主防御。”

上皮细胞形成了一个厚的单细胞层，排列在肠道内。这些上皮细胞挤在一起，互相“推搡和聊天”。同时，T细胞保安在队伍周围巡逻，在街区上下寻找麻烦的迹象。Kronenberg说，“这些T细胞在上皮细胞周围移动，好像它们真在巡逻。”

但是，是什么让这些T细胞在上皮中保持工作状态？

Kronenberg说，“我们已经对是什么让T细胞进入肠道有了一些了解，但我们需要了解是什么让它们留在那里。”事实上，很多免疫细胞长期驻扎在特定组织中。通过了解使T细胞停留在某些组织中的信号，Kronenberg希望能阐明像炎症性肠病这样的疾病。在炎症性肠病中，有太多的炎症性T细胞聚集在肠道中。

在这项新的研究中，这些作者发现，肠道中的重要信号是通过基底膜发送的，基底膜是上皮下面的一层薄薄的蛋白。

他们的实验表明，上皮细胞通过其表面的HVEM蛋白接收信号，刺激基底膜蛋白的合成。他们发现，如果没有HVEM，上皮细胞就无法完成它们的工作，因为它们产生的胶原蛋白和其他维持健康基底膜所需的结构成分较少。

T细胞通过它们表面表达的称为整合素（integrin）的粘附分子检测基底膜。T细胞整合素与基底膜蛋白的相互作用促进了使T细胞在上皮中生存和巡逻的信息。这就像上皮细胞在人行道上写下了信息：“留在这里”，“在这里巡逻”，“做好你的工作”。如果没有足够的基底膜，T细胞就不能很好地生存或巡逻。

组成性表达的HVEM影响上皮内T细胞亚群，图片来自Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.abm6931。

这些作者随后使用一种小鼠模型发现，仅在肠道上皮细胞中去除HVEM表达才对肠道健康造成重大打击。巡逻的T细胞不能很好地生存，而且它们也不太移动。这些T细胞是糟糕的安全卫士。当受到伤寒沙门氏菌（一种引起胃肠炎的侵入性细菌）的挑战时，T细胞允许这种细菌在肠道定植并扩散到肝脏和脾脏。因此，来自上皮细胞的HVEM为T细胞保护肠道奠定了基础--这也是它们能够在通过基底膜与T细胞间接沟通的上皮中存活的根本原因。

这些新见解来自于论文第一作者Goo-Young Seo博士和Daisuke Takahashi博士的一系列实验。他们与LJI教授Hilde Cheroutre博士的实验室、LJI显微镜核心、LJI流式细胞仪核心紧密合作，并采用活体成像RNA测序技术来研究HVEM在肠道中的作用。

展望未来，Kronenberg和他的同事们对研究HVEM在维持健康的肠道微生物群体中的作用感兴趣。Kronenberg说，有迹象表明，即使在没有致病菌的情况下，缺乏HVEM也会影响肠道微生物组的组成。

参考资料：

Goo-Young Seo et al. Epithelial HVEM maintains intraepithelial T cell survival and contributes to host protection. Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.abm6931.