Onpattro突破之后，诺奖级RNAi技术正在迎来新故事

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经过20年的科学努力，多次毁灭性的临床试验挫折，以及数十亿美元的研发投入，RNA干扰（RNAi）疗法终于在市场上站稳了脚跟。在过去的4年里，欧洲和美国的患者一直在接受基于RNAi技术的挽救生命的治疗。

我们走了很长一段路才达到今天这一步，而在此之前，有时RNAi疗法似乎可能会被扔进失败想法的垃圾箱。

正如每个生物学专业的学生很早就知道的那样，DNA制造RNA，RNA制造蛋白质。这个简化的规则是由DNA双螺旋结构的发现者之一Francis Crick提出的，被称为分子生物学的中心法则。

这个过程的中断，比如产生错误蛋白质的突变基因，会导致疾病。传统的治疗方法一直是针对有缺陷的蛋白质，最近科学家可以通过基因治疗来针对基因本身。很明显，第三种方法是靶向并降解RNA，它是这一过程的中间人，但事实证明，这说起来容易，做起来难。

20世纪90年代末，美国研究人员Andrew Fire和Craig Mello的早期工作揭示，一些RNA分子能够与特定的RNA序列结合，从而阻止它被用作生成蛋白质的模板。他们的研究为这种新发现的RNAi机制成为新疗法的基础打开了可能的大门。这为他们赢得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。然而，艰苦的工作才刚刚开始。

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安全性的挑战

RNAi治疗的早期发展充满了困难。这些问题包括在一些临床试验中产生严重的副作用和患者死亡。值得注意的是，Alnylam Pharmaceuticals的revusiran作为一款治疗罕见神经疾病遗传性经甲状腺介导淀粉样变（hATTR）的早期候选药物，其III期临床试验成了问题最严重的试验之一。在出现了18例患者死亡后，该研究不得不停止。

这些挑战导致几家制药巨头完全退出RNAi的研发，包括罗氏、辉瑞、雅培和默沙东，即使它们已经花费了数十亿美元追逐第一代重磅RNAi药物。

然而，Alnylam和其他几家公司坚持了下来。2018年8月，FDA批准了首款RNAi疗法，即是Alnylam开发用于治疗hATTR患者Onpattro（Patisiran）。不久后，欧盟委员会也在同月晚些时候批准了Onpattro在欧洲上市。

患有hATTR这种罕见疾病的人，会产生一种名为转甲状腺素蛋白（transthyretin）的缺陷蛋白质，后者会在神经系统中累积并损害神经系统。Onpattro可阻断转甲状腺素蛋白的产生，从而有可能阻止或逆转疾病进展。在Onpattro获得批准之前，一些hATTR患者的唯一治疗选择是肝移植。

“当其他公司开始退出该领域时，我们仍然相信RNAi可以改变生活，并且这种坚持得到了回报。”Barry Greene说，他在2020年之前一直是Alnylam的总裁。

首个RNAi疗法的批准是一个重大的科学里程碑，不仅对Alnylam，而且对整个领域都是这样。RNAi代表了一种治疗疾病的全新方法，它有可能给世界各地成千上万的患者带来希望，这些群体患有曾经被认为无法治愈的遗传和罕见疾病。

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新的RNAi疗法在路上

受到Onpattro获批的鼓舞，几家公司正在努力将他们自己尚在研发管线中的RNAi疗法努力推向市场，争取不久的将来应用于患者。伦敦生物技术公司Silence Therapeutics就是其中之一。

“历史上，RNAi药物有一个令人兴奋的辉煌发展初期，资金充足的公司开始成立，但正如经常发生的那样，随之而来的是一个困难的青春期。”Silence前首席执行官David Solomon表示，“现在，随着最近的批准，以及像我们这样的公司的成熟，未来的后青春期确实非常光明。”

就像90年代中期抗体药物的兴起一样，Onpattro的上市令业界看到RNAi药物将继续大展身手。Onpattro的成功也带动了多方兴趣，不仅有来自投资者的，也有来自希望进行联合开发和授权交易的制药公司。

Silence的RNAi候选管线中，包括一种用于降低脂蛋白（a）水平患者心血管风险的疗法，以及另一种用于罕见血液病，如地中海贫血和骨髓增生异常综合征的疗法。前者使LPA基因沉默，降低罹患心脏病和中风的风险；后者的目标是一种名为铁调素（hepcidin）的蛋白质，它是体内铁平衡的关键调节器。

另一家值得关注的公司是来自马德里的Sylentis。后者开发RNAi疗法作为眼药水来对抗眼科疾病，它们累计影响着全球数亿人。目前，Sylentis在研疗法的干眼病适应症处于III期临床，黄斑变性适应症处于I期临床。

“到目前为止，干眼症治疗的目标是缓解其症状。人工泪液是用来润滑眼睛的，每天需要使用次。”Sylentis的首席运营官兼研发总监Ana Isabel Jiménez解释说。

这就是为什么Sylentis忙着研究改善治疗的方法的原因。为了使其更有效，Sylentis利用RNAi的机制，可以控制和降低异常蛋白质的水平，从而自然地改善眼睛的水合作用，从而减少干眼症的疼痛和不适。

其他针对新适应症开发RNAi疗法的公司，还包括正在开发针对男性秃头、肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩药物的韩国OliX制药，Compatriot Lemonex也正在为减少肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩而努力。

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不断扩大的市场

目前，FDA已批准的5款RNAi疗法，而后续还有更多处于III期临床试验阶段的候选产品，分别来自赛诺菲、Sylentis、箭头制药和Dicerna Pharmaceuticals。

后Onpattro时代的RNAi乐观气氛，已刺激全球新一轮的投资和授权交易，Alexion、礼来和杨森都宣布与开发RNAi疗法的公司达成了总计数十亿美元的交易。例如，Silence与阿斯利康、武田制药、翰森制药等公司有研究和合作。

2021年11月，制药巨头GSK与箭头制药签署了一项潜在价值超过10亿美元的许可协议，共同开发一种RNAi疗法用于治疗侵袭性肝病非酒精性脂肪性肝炎，目前该疗法正处于I/II期临床。一个月后，诺和诺德收购了Dicerna Pharmaceuticals，后者的主要候选药物是一种治疗原发性高草酸尿症（一种罕见的遗传性肝病）的药物。

幸运的话，RNAi艰难的青春期可能真的结束了。虽然仍有一些问题需要克服，例如第一波RNAi药物的高价格阻碍了人们的负担能力，但这项技术似乎终于实现了其潜力，成为一种真正革命性和颠覆性的新药物。

参考资料：

1.The coming of age story of RNAi technology；Labiotech.eu

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