Nat Cell Biol | 孙菲等揭示心脏再生过程中的“跨服交流”

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再生是器官或者组织损伤或缺失后结构与功能的修复过程。成年哺乳动物包括人类的四肢及大部分脏器的再生能力十分有限，既无法像涡虫一般由少部分组织再生出完整的个体，也不能像蝾螈一般再生出截断的四肢。许多器官一旦发生严重创伤，即使通过现代医学的治疗手段，也无法使其恢复如初。因此研究并探索具有高度再生能力的生物如何修复受损器官是寻找再生人类器官方法的重要一步。

长期以来，人们常常将再生视作损伤器官的独立战斗，把再生当作一个孤立的事件进行研究。但是生物本身是由各个器官构建起来的相互勾联的有机整体。逐渐有研究表明，一个器官的创伤会影响会其他器官的功能【1-3】。一些循环因子也可以调控组织的再生【4】。然而，我们对于再生过程中，未受伤器官是否会远程响应器官再生、如何响应、远程器官的响应对于组织再生的作用与意义都知之甚少。

2022年5月5日，杜克大学Dr. Ken Poss实验室与杜克大学Dr. Greg Crawford实验室，西北大学Feng Yue实验室，威尔康奈尔医学院Jingli Cao实验室合作（Dr. Ken Poss实验室的孙菲博士为第一作者）在Nature Cell Biology杂志发表题为Enhancer selection dictates gene expression responses in remote organs during tissue regeneration的论文，以斑马鱼心脏再生为研究模型，探索了组织再生过程中器官间的长距离交流。该论文提出了将组织再生视为一个网络化的、有机的整体事件来研究的概念，并揭示了远端器官中用于感知远程损伤信号并在再生过程中激活远端器官，驱动远端组织中基因表达的哨兵结构-远端组织再生增强子（r-TREEs：remote-tissue regeneration enhancer element）。

2002年，Dr. Ken Poss发现，与哺乳动物不同，成年斑马鱼，可以在心脏损伤后再生出新的心肌，恢复心脏的正常功能【5】。自此以后，斑马鱼成为了研究心脏再生机理的重要模式生物之一。为了探索心脏再生过程中的远程沟通，研究人员选择大脑和肾脏为两个主要的远端器官进行研究，分析了斑马鱼心脏再生过程中整个大脑和肾髓（whole kidney marrow）的基因表达变化。研究人员发现心脏再生过程中，转录因子基因cebpd的表达在脑室管膜和肾小管中均被激活。值得注意的是，在再生中的斑马鱼心脏内，cebpd的表达也在心外膜（epicardium）被激活，这与Dr. Eric Olson实验室之前在小鼠模型上的报道相吻合【6】。通过分子遗传学手段，研究人员进一步揭示了该基因对于损伤区域附近的组织修复以及生理平衡的调节有着不可或缺的作用。敲除cebpd后，研究人员发现，斑马鱼心脏再生过程中，再生心脏的心外膜增殖变强。在生理角度上，缺少cebpd的激活，斑马鱼在心脏再生过程中的体液调控也发生了变化。

为了阐释同一个基因如何在局部受损组织和远端器官中同时发出对意外创伤的响应，并在不同的组织中发挥不同的作用，研究人员分析了心脏再生过程中整个大脑和肾髓（whole kidney marrow）的全基因组染色质可及性，并发现了位于cebpd基因下游的增强子元件cebpd-linked enhancer（CEN）。心脏再生时，CEN在大脑中的可及性变得更强。皮质类固醇会激活其受体并与CEN结合，提高cebpd在远端器官的表达。CEN也是损伤后维持体液交换的关键。敲除CEN后，心外膜cebpd的表达并不会受到影响，然而cebpd将不在大脑和肾脏中被激活，心脏再生过程中体液的调控也会受到影响。除了CEN以外，研究人员通过生物信息学分析，发现了更多有着感知损伤，激活远端器官基因表达潜力的增强子。研究人员将这类这类调节元件命名为远端组织再生增强子（r-TREEs）。

通过cebpd的案例讨论，研究人员阐明了生物体在再生过程中如何通过远端组织再生增强子感知并处理长距离的损伤信号，激活远端器官，协调远程器官响应和局部修复事件。这项研究表明了一个器官的损伤与再生会影响生物体内涉及远端器官和循环系统的多维通信网络，为研究组织再生的机理打开了新的科研思路，也强调了创伤修复过程中对未受损器官关注的重要性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00906-y.pdf

制版人：十一

参考文献

1. Schefold, J.C., Filippatos, G., Hasenfuss, G., Anker, S.D. & Von Haehling, S. Heart failure and kidney dysfunction: epidemiology, mechanisms and management. Nature Reviews Nephrology 12, 610-623 (2016).

2. Legrand, M. & Rossignol, P. Cardiovascular Consequences of Acute Kidney Injury. New England Journal of Medicine 382, 2238-2247 (2020).

3. Van Biesen, W. & Vanholder, R. Cardiovascular Complications of Acute Kidney Injury,  221-227 (Springer Berlin Heidelberg, 2010).

4. Losner, J., Courtemanche, K. & Whited, J.L. A cross-species analysis of systemic mediators of repair and complex tissue regeneration. NPJ Regen Med 6, 21 (2021).

5. Poss, K.D., Wilson, L.G. & Keating, M.T. Heart regeneration in zebrafish. Science 298, 2188-2190 (2002).

6. Huang, G.N. et al. C/EBP Transcription Factors Mediate Epicardial Activation During Heart Development and Injury. Science 338, 1599-1603 (2012).

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