阿尔兹海默症tau蛋白假说再遇挫，Ⅱ期失败后，Biogen放弃Gosuranemab临床开发

Aducanumab的成功获批之后，Biogen的投资者似乎有点有恃无恐.......

近日（2021年6月16日），Biogen宣布其抗Tau抗体Gosuranemab在阿尔茨海默症的Ⅱ期临床研究TANGO中未达到其主要终点，Gosuranemab与安慰剂相比无治疗益处。基于该结果，Biogen决定终止Gosuranemab的临床开发。这个消息公布后，Biogen的股价几乎没受影响---Aducanumab的获批犹如Biogen投资者们吃了定心丸。

将全面放弃开发？

Gosuranemab是一款靶向N端Tau蛋白（eTau）的人源化IgG4单克隆抗抗体，通过与Tau蛋白结合，有望阻止致病Tau蛋白的沉积。

Gosuranemab最早由iPierian开发，作为治疗老年痴呆症、额颞叶痴呆症和进行性核上性麻痹（PSP）的一种潜在疗法进行临床开发。2014年iPierian被BMS以7.25亿美元收购进入后者管线，Gosuranemab在2017年又被转让给了渤健。去年，在治疗进行性核上麻痹（PSP）的Ⅱ期临床试验PASSPORT失败后，Biogen宣布停止开发PSP。

TANGO临床研究是一项为期78周的双盲、安慰剂对照临床试 验 ，共计招募了654名受试者。 主要评估因AD/AD引起的轻度认知障碍(MCI) 受试者中减缓疾病进展的安全性和有效性。

结果显示： 在Gosuranemab任何剂量组中均未观察到 统计学显著的治疗效果。 与安慰剂相比， AD/AD引起的轻度认知障碍(MCI) 的受试者中 未能达到 临床痴呆综合汇总评定量表评分(CDR-SB评分）的主要终点。在 老年性痴呆评定量表-认知分量表- (ADAS-cog)和日常生活活动量表 (ADCS-ADL)以及简易精神状态评估量表(MMSE) 、社会功能评估问卷(FAQ)等次要终点上也未能达到。Gosuranemab总体耐受性良好，安全性结果与之前所观察 到的一致。

基于此，Biogen宣布已终止TANGO临床研究，且 终止 gosuranemab相关的临床开发。

Tau蛋白假说的迷途

阿尔兹海默症(AD)是一种神经退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。由于神经炎性斑和神经元纤维缠结是AD两个主要病理特征，β-淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说两大假说逐渐成为AD新药研发的两大主流。这两个主流假说长期以来也同遭受质疑，围绕这两个假说的AD新药研发阵亡率达99.99999%。

当下情景稍有有不同的是，β-淀粉样蛋白假说成功抓住了救命稻草---Aducanumab，虽然Aducanumab的获批也备受争议，但至少在精神上给了还在该假说中为开发AD新药耕耘的企业们极大鼓励。

反观，”Tau蛋白假说“目前还身处水深火热之中。过去几年来，针对Tau蛋白的AD新药开发更像是在重复β-淀粉样蛋白假说血泪史,几款临床进展最快的靶向Tau蛋白候选药物都遭遇了失败。

最早开发出来的抗Tau药物是TauRx公司的Tau聚集抑制剂LMTX，在2016年，LMTX的III期试验宣告失败，临床结果显示：在Aricept疗法（一种在售AD药物）中添加LMTX后，其未能显示显著优于安慰剂的临床益处。TauRx倒也没因此放弃，2018年又开始了一项新的单用低剂量LMTX的LucidityⅡ/Ⅲ期试验，预计2021-2022年公布完整的临床数据。

而抗Tau抗体的领航者罗氏/AC Immune在AD的首次尝试就尝到了苦果，去年9月，该公司宣布其抗Tau抗体semorinemab未能达到其主要疗效终点以及两个次要终点，宣告失败。Semorinemab也未被完全放弃。罗氏/AC Immune转而在中度AD患者开展了LAURIET II期临床试验。

AbbVie的ABBV-8E12与Biogen的Gosuranemab有相同的经历，也在进行性核上性麻痹症（PSP）进行了临床开发。但在2019年，ABBV-8E12在PSP的Ⅱ期临床惨遭失败---这个疾病与阿尔茨海默氏病很相似，其病理特征为大脑中Tau的增加。不过，没有影响到在AD的临床研究，临床数据也将于近期公布。

从目前主要几款靶向Tau候选药物临床进展来看，基于该假说来研发AD新药亦是迷雾重重，要取得积极进展注定要比β-淀粉样蛋白假说走更艰难曲折的道路。

小编总结

在AD领域，新药开发失败为常态。但这些被埋葬的药物失败不应简单的划为失败一列，更重要的是从失败中获得些什么，未来AD值得开发方向是什么，是对这些假说进一步挖掘，还是将其完全摒弃，这是入局AD新药企业最初就该思虑的问题。

参考文献

1.https://endpts.com/days-after-controversy-greeted-biogens-blockbuster-alzheimers-ok-the-big-biotech-concedes-a-setback-on-the-tau-front/

2.https://www.biospace.com/article/releases/biogen-announces-topline-results-from-phase-2-study-of-gosuranemab-an-anti-tau-antibody-for-alzheimer-s-disease/

3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/biogen-s-300m-bet-alzheimer-s-tau-drug-flames-out-phase-2

4.https://www.nature.com/articles/d41573-020-00217-7

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