吸烟和酗酒有害健康，会加大患肺癌和肝癌的风险，这已经是众所周知的事实。国家卫健委和世界卫生组织2021年发布的数据显示，我国吸烟人口约三亿，每年因吸烟死亡的人数约100万人。而喝酒主要危害是损伤肝脏，其中比较严重的有肝硬化和肝癌，我国肝硬化患病人数约700万，其中有20%左右都是由酒精引起的。

你可能常常会担心身边那些吸烟或酗酒的亲友，也会规劝他们戒掉烟酒。面对那些始终无法戒掉烟酒的亲友，你可能会感到无奈，感到不解，为什么他们总是戒不掉烟酒呢？仅仅是因为他们的意志力不够吗？

事实上，吸烟与酗酒的成瘾性还与基因有关，全基因组关联研究 (GWAS) 已经成功确定了与吸烟和饮酒特征相关的遗传变异。如果能够通过科学研究识别出具有吸烟和饮酒特征的风险基因和潜在生物学机制，就有可能以此创造疗法帮助那些与烟酒成瘾作斗争的人。

遗传学助理教授、UNC神经科学中心成员Won及其同事在这一方面取得了重要研究成果，他们确定了与吸烟和饮酒相关的基因，并发现 这些基因在某些大脑细胞中代表性过高，会触发其他细胞在整个大脑中发送化学信号，产生吸烟或饮酒冲动。 研究人员还发现与吸烟相关的基因与疼痛感和对食物的反应以及滥用可卡因等其他药物有关，与饮酒相关的基因与压力和学习以及滥用吗啡等其他药物有关。

相关研究成果发表在了《分子精神病学》杂志上，题为“Chromatin architecture in addiction circuitry identifies risk genes and potential biological mechanisms underlying cigarette smoking and alcohol use traits”。

图源：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01558-y

为研究相关大脑区域的基因调控景观及其对吸烟和饮酒特征遗传学的影响，研究人员分析了背外侧PFC中的皮质神经元(CNs)和中脑中的多巴胺能神经元(DNs)的染色质结构。通过评估皮质中四种主要细胞类型（神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）的顺式调节元件（CRE）中物质使用特征的遗传性富集，证明了 CNs和DNs中的基因调控关系能够提供丰富的与物质使用特征遗传基础相关的信息。

吸烟和饮酒性状的细胞类型特异性遗传性富集

研究团队进一步基于CN和DN Hi-C数据构建H-MAGMA，确定了吸烟和饮酒特征的风险基因和生物学途径，并揭示了药物分解代谢过程和酒精代谢过程在物质使用中的重要作用。此外， 研究还确定了吸烟和饮酒特征的几个相似之处，如神经元迁移和细胞凋亡等神经元过程与吸烟和饮酒有关；证明了包括T细胞和B细胞活化在内的几种免疫过程与吸烟和饮酒有关，证实了物质使用与免疫抑制之间的关系；发现了物质使用与神经退行性变之间的潜在联系；并确定了吸烟与食物摄入之间的关联。

吸烟和饮酒特征的风险基因数量

研究人员还观察到吸烟和饮酒特征之间的不同生物学过程。例如， 长期突触抑制以及学习和记忆是与酒精相关基因的特征，说明了突触可塑性和记忆巩固促进了饮酒成瘾。 研究还发现了与酒精使用特征的睡眠和觉醒周期相关信息，再次表明长期饮酒和滥用会对睡眠质量造成有害影响。研究结果还表明 肺部发育与ND和CPD相关，支持了与吸烟有关的肺部疾病的流行病学发现。

富集PAU的基因本体

利用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据集，该团队进一步调查了吸烟和饮酒风险基因的细胞表达谱，以细化赋予物质使用风险的皮质和中脑神经元亚型。研究结果不仅概括了吸烟和饮酒的遗传风险变异在神经元中富集这一发现，还观察到风险基因在兴奋性神经元中高度表达，如在CNs中，吸烟和饮酒风险基因在谷氨酸能神经元中高度表达，为成瘾的神经元基础提供了额外的支持。

研究团队利用吸烟和饮酒风险基因来识别成瘾的大脑回路，发现除皮质和中脑外，杏仁核和丘脑也有富集，这强化了多个大脑区域对于理解物质使用和成瘾的重要性。

吸烟和饮酒风险基因的细胞表达谱

最后，该团队利用EnrichR确定了治疗尼古丁依赖和酒精使用障碍的潜在候选药物，其中包括情绪稳定剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、西酞普兰和丙咪嗪。又确定了氯丙嗪和氯氮平等抗精神病药物的富集，这些药物已经在市场上治疗抑郁症和精神分裂症等各种精神疾病，进一步支持了精神疾病和物质使用之间的共享遗传结构。通过结合途径分析和文献综述，可以证实潜在候选药物的作用机制与物质使用之间的关联，确定候选药物优先级。此外，还可以在模型生物实验中验证优先候选药物。

总之， 该研究证明了由大脑区域和神经元亚型特异性染色质结构构建的H-MAGMA可以成功识别与吸烟和饮酒相关的风险基因和生物学相关过程。 传统上使用纳曲酮和尼古丁替代疗法等药物分别用于治疗酒精使用障碍和尼古丁成瘾，但它们疗效缺乏或产生严重不良后果。而该研究有助于开发新的治疗方法，帮助解决物质使用障碍(SUD)治疗可用有效药物数量有限的问题。

参考：

1. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010193

撰文｜阿权

编辑｜小耳朵

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