信达生物PD1新适应症获批，一线治疗肝细胞癌

6月25日，国家药监局官网显示，信达生物信迪利单抗新适应症上市申请（CXSS2100009）获批，与贝伐珠单抗（达攸同）联合用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌。这是信迪利单抗在非霍奇金淋巴瘤、非鳞状NSCLC、鳞状NSCLC之后获批的第4项适应症。

该项适应症上市申请资料递交是基于一项代号为ORIENT-32的随机、开放、多中心II/III期研究，旨在评估信迪利单抗（程序性死亡1[PD-1]抑制剂）联合贝伐珠单抗（IBI305）对比索拉非尼用于一线治疗不可切除HBV相关的肝细胞癌。

本研究分成2个部分，第1部分是II期单臂安全导入期，患者接受信迪利单抗（200 mg，每3周1次）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周1次）静脉给药。第2部分是III期随机对照研究，符合条件的患者随机（2：1）接受信迪利单抗（200mg，每3周1次）联合IBI305（15mg/kg，每3周1次）静脉给药；或口服索拉非尼（400mg，每日两次），直至出现疾病进展或不可接受的毒性。采用随机分组，并按大血管浸润和/或肝外转移（是vs否）、基线甲胎蛋白（AFP）水平（<400 vs≥400 ng/mL）和ECOG体能状态（0 vs 1）进行分层。III期的主要终点为总生存期和独立影像学审查委员会（IRRC）根据RECIST 1.1标准评估的、在意向性治疗（ITT）人群中的无进展生存期。

从2019年2月11日至2020年1月15日，本研究共入组595例患者，其中，II期共24例患者入组且接受治疗，III期共571例患者随机分配至信迪利单抗-贝伐珠单抗组（n=380）或索拉菲尼组（n=191）。

在II期研究中22例（92%）发生与任一研究药物相关的不良事件，其中3-4级发生率为29%，与任一研究药物有关的严重不良事件发生率为6例（25%），未发生导致死亡的不良事件。根据II期部分的初步安全性和疗效数据，经安全性评估委员讨论后开始III期研究。

截至数据截止日期（2020年8月15日），信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组的中位随访时间为10.0个月（IQR 8.5-11.7），索拉非尼组为10.0个月（IQR 8.4-11.7）；与索拉非尼组相比，独立影像学审评委员会（IRRC）评估的信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组的无进展生存期也显著改善（中位值4.6个月[95%CI 4.1-5.7] vs.2.8个月[95%CI 2.7-3.2]，分层HR 0.56[95%CI 0.46-0.70]，p<0.0001）。

图A：独立影像基于RECIST V1.1评估的PFS Kaplan–Meier曲线图

在总生存期的首次期中分析中，与索拉非尼相比，信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药的总生存期也显著改善（中位值未达[95%CI 未达–未达] vs 10.4个月[94%CI 8.5-未达]，HR 0.57 [95%CI 0.43-0.75]，p<0.0001）。

图B:  ITT人群Kaplan–Meier生存曲线图

最常见的3-4级治疗期间的不良事件为高血压（信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组380例患者中55例[14%]vs索拉非尼组191例患者中11例[6%]）和掌跖红肿疼痛综合征（无vs 22例[12%]）。信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组123例(32%)患者和索拉非尼组36例（19%）患者发生严重不良事件，两组与任一研究药物相关的导致死亡的不良事件发生率分别为6例(2%)和2例(1%)。

肝癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，中国的肝癌患者占全球数量的一半左右，肝癌严重地威胁着我国人民的生命和健康。肝癌的病理类型主要是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占85%~90%；还有少数为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC 混合型等。在我国，HCC主要由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起。

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