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肩袖损伤是发病率最高的肩关节疾病，但是由于腱骨止点处组织形态的梯度变化以及组织间的差异性，使得术后腱骨止点难以实现完全愈合，导致术后的高失败率。目前，针对止点处的腱骨梯度组织结构，临床上常用的缝合修复手段无法实现腱骨组织的一体化重建。随着再生医学的发展，通过生物材料的梯度结构、梯度诱导等技术，有望解决腱骨生理梯度结构的重建。然而，由于腱骨组织多相组分梯度变化，难以实现腱骨止点的融合和一体化构建，阻滞了肩袖等部位的临床治疗。
近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科/上海市伤骨科研究所邓廉夫/崔文国/王蕾教授团队在Science Advance上在线报道了他们的研究技术——Gradient bimetallic ion-based hydrogels for tissue microstructure reconstruction of tendon-to-bone insertion，用于腱骨止点的一体化再生（论文第一作者：杨仁豪、李亘和庄澄宇）。研究团队根据不同金属离子调控不同组织生长的特性，创新性的设计出了具有梯度组分和梯度诱导功能的铜和锌双金属离子的一体化水凝胶，运用Cu离子对骨和Zn离子对肌腱的特定组织诱导能力，以及水凝胶梯度变化的空间优势，实现对腱骨类复杂组织结构的一体化重建。
图1：梯度双金属离子水凝胶的修复示意图
该研究利用叠层渗透交联的方式将两种金属离子（Cu和Zn）水凝胶实现一体化梯度构建——即梯度携载两种金属离子的双层过渡结构。结果表明，该梯度水凝胶呈现出稳定的两极单金属、中间双金属离子的梯度排布。以金属离子作为交联剂维持稳定的梯度分布和空间结构，通过不同层面缓释出的Cu和Zn金属离子的诱导特性，实现原位诱导腱骨止点组织进行一体化重建。细胞实验表明铜离子层水凝胶可以诱导成骨细胞的成骨分化，锌离子层水凝胶可以促进肌腱细胞的成腱过程。
图2：梯度双金属离子水凝胶的构建、表征及细胞生物学结果
体内动物研究发现该梯度双金属离子水凝胶可以更好的诱导腱骨止点处的肌腱和骨组织修复，其中肌腱组织张力更强、质地更好，而骨组织结构也更加完整。组织学切片和力学检测结果也证实其诱导纤维软骨再生的能力。因此，该双层金属离子梯度水凝胶能够诱导梯度变化组织结构的一体化重建，从而实现腱骨止点的多相组织再生。
图3 双层金属离子梯度水凝胶的生物学修复效应
该研究构建梯度双金属离子水凝胶，创新性的将两种金属离子实现空间上的梯度排列，并依赖梯度结构的空间优势，实现对腱骨止点内不同组织的修复，以促进肩袖腱骨止点的一体化重建。
原文链接：
https://advances.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciadv.eabg3816
张英泽 院士/主任（河北三院骨科）
梯度渐变组织类型在人体内分布广泛，且承担着人体重要的生理功能，例如骨/软骨界面、韧带/骨界面以及腱/骨界面等。长期以来，腱骨止点类组织是运动医学领域的研究难点，其具有复杂的生理结构和组织特点。瑞金医院/上海市伤骨科研究所团队发表在Science Advances上的研究克服了多组织一体化修复的难点，通过模拟正常生理结构，创新性的构建出了梯度双金属离子生物材料体系，通过金属离子的空间排布诱导不同组织的原位修复，实现腱骨止点一体化重建。该研究为梯度金属离子生物材料的构建提供了新思路，为腱骨止点的重建提供了一种新的再生医学方法。
秦岭 教授（香港中文大学）
金属离子在生命活动和组织修复中起着重要的作用。铜、锶、镁等金属离子可激活BMP-2/Smad、Wnt/β-catenin等成骨信号通路，也可调节血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子（IGF-1）等生长因子的表达，故能在促进血管生成的同时也诱导体内骨再生。锌离子广泛运用于皮肤创面修复领域，作为胶原蛋白生成的辅助因子，能够诱导真皮层胶原纤维的分泌。此外，金属离子还具有抗菌等性能，有利于保持无菌的修复微环境。该团队巧妙地利用了两种不同的金属离子与水凝胶体系进行层叠交联，模拟腱骨止点生理结构，实现两种金属离子的空间梯度排布，让它们各司其职，诱导腱骨连接处复杂结构的一体化重建，拉伸力学测测试结果也确认提高了其腱骨界面愈合的综合质量。该研究为治疗腱骨界面损伤提供了新策略，具有良好的转化前景。
欢迎致力于再生医学材料研究、临床和产业化的各专业博士后加盟崔文国科研团队。
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