麓鹏制药新一代BCL-2抑制剂三项最新研究数据亮相ASH 2022

12月10日-12月13日，麓鹏制药LP-118最新的三项临床前研究数据亮相第64届美国血液学会年会（64th ASH Annual Meeting）。LP-118是麓鹏制药自主研发的新一代BCL-2抑制剂，同时靶向BCL-2和BCL-xL，并可以克服BCL-2突变导致的对第一代抑制剂维奈托克的耐药。该项目目前在中美同时开展临床研究。

三项研究通过原代恶性肿瘤细胞、肿瘤细胞系和肿瘤小鼠模型等实验手段，分别在多发性骨髓瘤（MM）、急性髓性白血病（AML）和T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）探索LP-118在体内外的抗肿瘤疗效及作用机制，数据表明LP-118在有效抑制以上三种恶性肿瘤的同时，还能够克服多种获得性耐药，同时临床使用的安全性也有望成为该药的又一亮点。

▌研究一：LP-118, a Novel BCL2 Inhibitor, Shows Potent in Vitro Anti-Myeloma Activity (新型BCL-2抑制剂LP-118显示体外强抗骨髓瘤活性)

与其他BCL-xL抑制剂（Navitoclax）相比，LP-118通过结构修饰降低了BCL-xL活性，从而降低了血小板毒性。本研究显示LP-118单药和联合用药对多发性骨髓瘤细胞系和患者原代细胞均具有很好的抑制活性，且能够克服耐药。在维奈托克敏感细胞系和人原代骨髓瘤细胞中，LP-118单药的抑制活性高于维奈托克约10倍，且通过蛋白质组学研究发现，经LP-118处理的细胞未见BCL-2上调（与维奈托克相反）。在维奈托克敏感细胞系中，LP-118与硼替佐米或地塞米松联合用药显示出强协同活性。在对维奈托克具有获得性耐药的细胞系中，LP-118与硼替佐米或地塞米松联合同样显示协同活性。体外联用其他作用机制药物的结果显示，LP-118与线粒体复合物I抑制剂IACS-010759联合也一定程度增强了抗BCL-2活性；特别是LP-118与MCL-1抑制剂S63845联合，仅需要极低剂量的两种化合物即可显示强协同活性，显著降低其单药IC50。

总之，LP-118在多发性骨髓瘤细胞系和患者原代细胞中均具有很好的体外抑制活性，且与维奈托克相比，活性显著提高，从而具有用极低剂量进行治疗骨髓瘤的潜力。本项目研究将继续开展体外和体内动物试验来评估基于LP-118 的药物组合以克服抗凋亡蛋白为靶点的药物耐药。

▌研究二：LP-118, a Selective Bcl-2 Inhibitor with Tuned Bcl-Xl Activity, Causes Myeloid Differentiation and Cell Death in Acute Myeloid Leukemia (AML)（LP-118，一种具有优化的BCL-xL抑制活性的高选择性BCL-2抑制剂，可诱导急性髓性白血病（AML）的肿瘤细胞分化和凋亡）

本研究将原代AML细胞和AML细胞系（包括对维奈托克复发或难治的AML细胞系）分别暴露于不同剂量的LP-118中，然后观测细胞生存能力、集落形成能力及细胞再分化程度，并用免疫印迹检测BCL-2家族蛋白的表达。该研究并进一步利用MOLM-13 AML小鼠模型探索不同治疗方案对AML治疗效果。结果显示LP-118在多个AML细胞系和具有各种分子和细胞遗传学特征的原代样本中显示了有效的细胞杀伤活性，其中包括具有PTPN11突变的患者样本（已知维奈托克对其无效）。

另外，与维奈托克相比，LP-118在多种AML细胞系的IC50值更低（~3-5 倍），并且在维奈托克复发或难治的原代AML样品中具有一定活性。LP-118在小鼠模型中也被显示很好的抗肿瘤效果，表现出降低疾病负荷，提高总生存期（OS）。该研究还发现LP-118能够诱导髓系肿瘤细胞分化，为BCL-2/BCL-xL抑制剂治疗AML提供了新的作用机理。

▌研究三：Targeting Apoptosis with Novel BH3 Mimetics in T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia（新型BH3模拟物可诱导T细胞急性淋巴细胞白血病的细胞凋亡）

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）及早期前体T细胞ALL（ETP-ALL），在经过一线化疗后，可选的治疗就非常有限。所以BCL-2蛋白抑制剂——BH3模拟物的开发需求在临床上非常迫切。维奈托克（BCL-2抑制剂）联合Navitoclax（BCL-2/BCL-xL抑制剂）方案的I期临床研究中观察到53%的完全缓解率，显著高于历史对照组，但血小板减少症是Navitoclax的剂量限制毒性。这一安全性缺陷可能被新一代BCL-2/BCL-xL抑制剂LP-118克服。LP-118具有特定的修饰结构和优化的BCL-xL抑制活性，从而将血小板毒性最小化。临床前数据已证实，LP-118对BCL-2 Gly101Val突变的血液系统恶性肿瘤具有抑制活性（该突变已被证明可导致维奈托克耐药）。

本研究比较了T-ALL和ETP-ALL患者原代细胞对不同BH3模拟物体外敏感性；通过测定线粒体去极化和细胞色素C释放分析BH3依赖性凋亡；通过对抗凋亡蛋白特异肽的检测，测定了BH3模拟物诱导细胞死亡模式以分析BCL-2/BCL-xL抑制剂的效果和可能的诱导凋亡机理。本研究数据提示，pre-T-ALL肿瘤细胞的凋亡更依赖BCL-xL的抑制，而ETP-ALL的凋亡则依赖于BCL-2的抑制，因此，对BCL-2/BCL-xL的双重靶向具有更好的治疗ETP-ALL和T-ALL的临床应用前景；同时LP-118作为新一代双靶点抑制剂，具有克服Navitoclax的骨髓抑制的剂量限制毒性的潜力。

LP-118正在中国和美国同步开展治疗复发或难治恶性血液肿瘤I期临床试验（ClinicalTrials.gov登记号：NCT04771572、NCT05025358），预计将在2023年公开临床安全性和疗效数据。

ASH年会是全球血液学领域最大、涵盖最广的国际盛会；美国血液学会（ASH）也是国际上最大的关注血液疾病病因与治疗的专业学会，其使命为通过促进血液学的研究、临床护理、教育、培训及宣传，从而进一步促进对血液、骨髓、免疫、凝血及血管系统疾病的了解、诊断与防治。本届ASH会年于12月10-13日在美国路易斯安纳州新奥尔良以“线上+线下”结合的形式举办。

本次会议展示的LP-118三项研究报告的详细情况可见会议官方链接：

https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper167372.html（摘要编号：3172）；

https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper170578.html（摘要编号：4084）；

https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper163673.html（摘要编号：4795）。