2021年，我国第四次《专利法》修正确立了药品专利链接制度，并在《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》中规定了化学首仿药12个月的市场独占期1。该制度一定程度上参照了美国1984年《药品价格竞争与专利期补偿法案》(Hatch-Waxman法案)，其赋予首家提交第IV段专利声明的仿制药180天的市场独占期。两国专利链接制度的立法目的相似，均为平衡医药创新合市场竞争之间的关系，通过鼓励仿制药厂发起针对原研药的专利挑战，快速将仿制药推向市场，从而造福社会大众和病患。
鉴于美国的专利链接制度已运行近30年，分析其实施效果对我国的制度设计和优化有一定参考意义。本系列文章以首仿药独占期制度作为切入点，从比较法的视角探讨中美两国制度差异并分析优劣。本文作为系列文章之（一），首先介绍US-FDA（美国食品药品监督管理局，以下简称FDA）的《首仿药上市情况研究报告》，以了解美国首仿药独占期制度的实际执行情况。
2021年11月，FDA发布了《首仿药上市情况研究报告》（报告全文链接附后
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），该报告全面分析了2010年1月-2017年6月获批首仿药的上市情况，旨在验证首仿药独占期制度是否实现了促进药品快速上市的立法目的。
然而，研究结果却显示，选择第四段声明（即挑战原研药专利）的仿制药并未在获批后很快上市，这项制度在实践中并未达到预期的效果。
1984年，为了激励仿制药的上市和市场竞争，降低药品成本，美国国会通过了《Hatch-Waxman法案》，创造性地允许仿制药申请人通过诉讼挑战原研药专利，并赋予首仿药独占期作为激励。根据该项法案，当仿制药向FDA申请上市时，如果FDA的“橙皮书”中已经列出了与其相关的药物专利，申请人可以仅提交简化新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA），并根据橙皮书的记载作出相关专利声明。声明分为四类，分别是第Ⅰ段声明、第Ⅱ段声明、第Ⅲ段声明和第Ⅳ段声明（Paragraph Ⅰ (PI), Paragraph Ⅱ (PⅡ), Paragraph Ⅲ (PⅢ), Paragraph Ⅳ (PⅣ) certifications）。其中，第Ⅳ段声明指仿制药提交申请时原研药专利尚未过期，但申请人认为其仿制药不构成对原研药的侵权、原研药专利无效、或原研药专利不能实施。此时仿制药申请人对原研药专利发起了“挑战”。随后，原研药专利人可提起专利诉讼。作为对专利诉讼风险的交换，
第一个作出第Ⅳ段声明并挑战成功的仿制药申请人将有资格在美国获得180天的独家销售，被称为“市场独占期”。
并且这一期限自首仿药上市时才开始计算，而不是从FDA批准或专利诉讼得以解决的时候开始。仿制药获批和专利挑战流程参见图1。
图 1 美国ANDA仿制药获批和专利挑战流程
自该项法案实施以来，美国仿制药批准的数量显著增加，但品牌处方药价格继续不断上升，美国人均在药物上的支出依旧居高不下。阻碍仿制药竞争被认为是药价高企的驱动因素之一。据此，FDA对2010年1月至2017年6月间获批的首仿药上市情况进行了系统的量化研究，并结合声明类型、专利诉讼状况和市场独占期的影响进行了分析。
FDA对研究期间的687个首仿药进行了统计，根据专利声明类型和首仿药上市速度（即获批后多长时间上市）的分析图如图2所示。其中，81个通过第Ⅰ段声明申请，占比12%；100个通过第Ⅱ段声明申请,占比14%；131个通过第Ⅲ段声明申请,占比19%；375个通过第Ⅳ段声明申请，占比55%。在所有通过第Ⅳ段声明申请的首仿药中，有263个与原研药专利权人发生了诉讼，占比70%，其中51起最终由法院判决，211起最终以双方达成和解协议结案。此外，在所有第Ⅳ段声明首仿药中，有204个获得了市场独占期，占比54%。
在上市速度方面，此次研究的687个首仿药中，有425个在FDA批准后的6个月内上市，占比62%；在整个研究期间内，共有569件成功上市，比例增加到83% 。然而，375个第IV段声明的首仿药中，仅53%在获批后6个月内上市（图1中的蓝色柱状），获批2年内上市的约为69%（图1中的蓝色、橙色、绿色、棕色柱状），这两项百分比均低于其他三项专利声明，亦即第IV段声明的仿制药并未在获批后很快上市。
图 2 根据专利声明类型统计的首仿药上市时间
在通过第Ⅳ段声明获批的375个首仿药中，54%（204/375）在获批的同时取得了市场独占期。此外，35个丧失了独占期，5个部分丧失了独占期。法律规定的180天首仿药独占权丧失主要有六种情形：1）未成功上市；2）撤回药品申请；3）修改专利声明类型；4）未获得临时批准；5）与另一仿制药申请人，原研药上市持有人，或专利权利人达成协议；6）专利到期。前述40个申请的市场独占期之所以丧失或部分丧失，是基于两个原因：未能在规定的时间内获得临时批准，或者在药物完全批准前作为独占权基础的专利已过期。
表1 2010年1月-2017年6月获批首仿药统计
表1中的统计数据显示，在所有的四类声明中，通过第Ⅲ段声明（相关专利到期）获批的仿制药，无论是在获批之后的6个月还是在整个研究期间之内，其上市率（分别为84%和91%）都显著高于其他三类声明途径。但与此同时，提交第Ⅳ段声明的首仿药在批准后6个月内上市率仅为53%，显著低于其余三类仿制药。
图3进一步呈现根据专利声明类型统计的首仿药上市速度的百分比。可以看出，时间为0时（即获批后1个月内），第III段声明的首仿药已有76%上市，且在整个研究期间均高于其他三类声明。与之相比，第IV段声明的首仿药在获批后首个月内上市的仅有39%，直到获批后86个月才几乎赶上其他三类声明。
图3 根据专利声明类型统计的2010年1月-2017年6月获批首仿药上市时间
从表1中可以得知，在通过第Ⅳ段声明获得认证的375个首仿药中，有263个首仿药申请者和原研药专利权人进行了诉讼，占比70%；有112个没有进行诉讼，占比30%。但是与没有经历诉讼的情形相比，经历了诉讼的首仿药在批准后6个月内的上市率仅为43%，即使在整个研究期间内也仅有74%，显著低于没有诉讼的情形。
研究进一步发现，在经历过诉讼的263个案件中，有多达211个案件最终以双方达成和解协议或法院驳回结案，比例高达81%。
如图4所示，这些案件中的仿制药在批准后6个月内的上市率仅有38%，显著低于由法院判决结案的首仿药在6个月内的上市率，后者为65%。也就是说双方达成和解或法院驳回结案的首仿药上市速度，明显慢于其他诉讼结案类型的情形。
图4 根据诉讼结案类型统计的2010年1月-2017年6月获批首仿药上市时间
研究发现，180天市场独占期与首仿药的上市速度没有相关性。
从图5可以看出，与没有获得独占期的首仿药相比，获得独占期的首仿药申请人（First Generics with Exclusivity）在获批后6个月内的上市率为50%，而不享有独占期的仿制药申请人（First Generics NOT ELIGIBLE for Exclusivity）在此期间的上市率为69%。约86个月后，两组数据才达到相同水平。
图5 根据180天市场独占期统计的2010年1月-2017年6月获批首仿药上市时间
报告发现，通过第Ⅳ段声明获批并享有180天独占期的首仿药上市速度反倒较慢，这一研究发现与立法目的恰恰相反。对于这一研究发现，报告认为主要有两个原因：
第一个原因是原研药厂和仿制药之间的专利侵权诉讼本身对仿制药的上市造成阻碍。
报告表明，与未经历诉讼的相比，经历过诉讼的首仿药上市率更低。报告认为，这是因为诉讼过程非常漫长，即使仿制药在法定30个月的等待期届满时被FDA批准，由于此时诉讼悬而未决，仿制药一般也不会选择冒险上市（at-risk marketing），冒险上市意味着巨额赔偿和从市场上撤回药品的可能后果。这就导致即便获得了FDA的批准，首仿药厂也更倾向于在诉讼结束前不销售该药物。
第二个原因是诉讼和解协议带来的“独占期空占”（exclusivity parking）现象。
统计数据表明，81%的诉讼最终由双方达成和解协议后解决，而只有19%最终由法院判决，前者的上市率要显著低于后者。报告认为原因在于这些和解协议中往往包含阻止首仿药进入市场的条款。由于独占期期限自首仿药上市时才开始起算，因此如果拥有市场独占权的仿制药搁置其上市，会同时阻碍FDA继续批准随后提交的同种第Ⅳ段声明仿制药，从而阻碍了后续仿制药的上市。此时原本旨在鼓励仿制药更快进入市场的180天独占期反而成为了竞争的阻碍，此种现象被称为“独占期空占”。根据美国联邦贸易委员会（Federal Trade Commission, FTC）的报告
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，在2016财政年度里，在原研药权利人和首仿药申请人之间达成的76份和解协议中，除了三份协议外，其他所有协议都对仿制药的销售进行了明确限制，其中有16家以诉讼费用的形式向首仿药厂提供赔偿，有9家的协议中含有“可能向仿制药提供的赔偿”的内容。报告认为，这些和解协议不仅导致了首仿药的延迟上市，还严重阻碍仿制药的市场竞争。
此外，报告对于第Ⅰ、第Ⅱ、第Ⅲ段声明首仿药的研究结果与预期相同。
因为通过第Ⅲ段声明提交的仿制药是在原专利到期后立即获批上市的，所以它们可以用最快的速度进入市场。与第Ⅲ段声明相比，第Ⅰ和第Ⅱ段声明仿制药上市较慢，可能是由于这两类仿制药的市场吸引力较弱，但其上市速度仍领先于通过第Ⅳ段声明提交的仿制药。
报告认为，美国当前的首仿药独占期制度不能实现仿制药快速上市的立法目的，应从以下几方面对该法律制度予以改进：
第一，独占期不当使用带来的“独占期空占”现象阻碍了仿制药的竞争。
报告认为，美国应当改进当下FDA的审批机制，避免首仿药未上市而影响后续仿制药获得批准。对此，有相关方建议调整独占期的获得资格和丧失条件，从而更好的平衡鼓励药品研发和确保竞争两者的关系。然而，反对者认为，这样的调整可能会抑制仿制药公司发起专利挑战的积极性。目前美国国会已提出立法，防止首仿药申请者在获批之前搁置其独占期权利（但获批之后搁置独占期的情形未解决）。
与此同时，报告还提到可借鉴2017年竞争性仿制药治疗（Competitive Generic Therapies， (CGT)）
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所确立的法律框架。CGT旨在解决仿制药市场竞争不充分的问题。尽管CGT适用于没有专利或市场独占权的药品，但其机制为解决本报告的独占期空占现象提供了借鉴。
依照CGT的规定，经批准的CGT申请人也有资格享有180天独占销售期，但有以下两项限制：
第一，获得CGT独占期的仿制药必须在批准日期后75天内上市，否则将丧失其独占期；第二，直到获得CGT独占期的仿制药上市，FDA都可以继续批准同一种类的仿制药。有分析显示，在所有获得CGT独占期的仿制药中，有一半在2.5天内上市，75%在9.5天内上市，证明这项措施取得了不错的成效。
第二，漫长且成本高昂的专利诉讼程序推迟了首仿药的上市。
对于这一问题，建议可以通过USPTO的专利审判及上诉委员会程序（Patent Trial and Appeal Board，PTAB）来解决。首先，PTAB属于行政程序，相比于法院诉讼，PTAB效率更高、成本更低。在PTAB下的“双方复审程序”( inter partes review，IPR)中，当事人之间的纠纷可以在12到18个月之内得以解决，各方花费大约在45万美元左右，远低于法院诉讼所需的时间和成本（一审程序通常为30个月，费用500万美元以上）。其次，与诉讼相比，IPR的证据标准更容易满足，这也为仿制药申请者提供了更多的途径来进行辩护。最后，IPR可以在ANDA提交给FDA之前启动，而诉讼只能在仿制药申请提交后启动。但是目前IPR程序仍缺少一些法院诉讼的特有优势，比如首仿药生产商不能通过IPR程序获得180天的独占期资格，原专利权人也无法享有30个月的等待期为其带来的收益。目前IPR已被广泛用于药品专利诉讼，特别是与法院侵权诉讼同时进行。报告认为，可以探索将IRP程序解决第Ⅳ段声明纠纷的第二途径。
第三，仿制药厂和原研药厂之间的和解协议阻碍了仿制药的上市和竞争，因此报告认为应当明确禁止以推迟仿制药上市销售为条件的反竞争和解方案。
报告表明，和原研药厂达成和解的首仿药上市速度明显较慢。尽管受FTC的反垄断审查制约，双方当事人很少会在协议中直接约定以推迟仿制药上市为条件的直接现金补偿，但其他形式的补偿（如原研药厂同意不推出授权仿制药）仍在这些和解中发挥作用，并为推迟首仿药的上市提供不当激励。如前所述，依照目前的法律规定，仿制药厂和原研药厂之间达成协议也构成180天独占权丧失的情形之一。但这一情形需要FTC最终决定或法院最终判定协议构成反垄断时才能成立，条件极为苛刻。因此，美国国会也正在考虑立法禁止仿制药厂和原研药厂达成对仿制药“在任何时期限制或放弃对研发、制造、营销或销售的研究”的协议。
以上是FDA关于首仿药上市情况研究报告的主要内容。在下一篇中我们将从比较法的视角，探讨中美首仿药制度的差异。
1）周心仪，毕业于华中科技大学法学院，现为北京高文律师事务所实习生；
2）黎邈，北京高文律师事务所顾问、专利代理师，14年知识产权法律从业经验，精通主要国家专利法律制度的异同，熟悉生命科学领域专利保护。
1、 《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》第十一条：对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外。市场独占期限不超过被挑战药品的原专利权期限。市场独占期内国家药品审评机构不停止技术审评。对技术审评通过的化学仿制药注册申请，待市场独占期到期前将相关化学仿制药注册申请转入行政审批环节。
2、挑战专利成功是指化学仿制药申请人提交四类声明，且根据其提出的宣告专利权无效请求，相关专利权被宣告无效，因而使仿制药可获批上市。
3、 US-FDA《2020年1月-2017年6月获批首仿药上市情况研究报告》，2021年11月发布，报告全文链接https://www.fda.gov/media/154101/download
4、美国联邦贸易委员会（Federal Trade Commission, FTC）《2016年度医药企业专利和解协议报告》，全文链接https://www.ftc.gov/system/files/documents/reports/agreements-filled-federal-trade-commission-under-medicare-prescription-drug-improvement/mma_report_fy2016.pdf
5、 Us-FDA药品审评与研究中心（CDER） 《竞争性仿制药治疗：行业指引》Competitive Generic Therapies: Guidance for Industry，全文链接https://www.fda.gov/media/136063/download
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