国内上市微球制剂产品专利盘点

微球(microspheres)是指将活性分子分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般在1-250μm之间。微球制剂则是在此基础上，将药物与适当的药用辅料通过一定的微囊化技术制得微球，再按临床使用时不同的给药途径与目的制成各种口服、注射等剂型而形成的药物制剂。

微球制剂可以提升患者用药的方便性、依从性，具体临床优势为：①控制药物的释放速度以达到长效缓释目的；②增加药物的靶向性，其被动靶向作用体现在粒径上；③减少药物刺激，降低毒副作用，提高疗效；由于在制备中可以通过控制微球的粒径而使药物具有靶向性，并使药物在靶区周围很快达到所需的药物浓度，从而降低用药剂量，减少药物对机体正常组织的毒副作用。

微球一般适合于多肽类等分子量小、活性高、治疗窗较短、需长期用药的药物，所以目前已经上市的微球制剂也大多都是多肽类药物。制备缓释微球常用的辅料为生物相容性可降解材料，目前常用的可降解高分子材料有两种：①天然高分子材料，如壳聚糖等；②合成高分子材料，如已被美国FDA批准的可安全药用的聚酯类材料，包括聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚己内酯（PCL）等，其中PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被广泛应用在缓控释注射给药系统。

微球制备的方法主要包括：①喷雾干燥(Spray Drying)。②溶剂蒸发(Solvent Evaporation)。③单乳化技术(Single emulsion technique)。④双乳化技术(Doubleemulsion technique)。⑤相分离凝聚技术(Phase separationcoacervation technique)。⑥喷雾干燥和喷雾凝结(Spray drying andspray congealing)。⑦溶剂萃取(Solvent extraction)。⑧Quassi乳液溶剂扩散(Quassi emulsion solventdiffusion)。

表1 微球制剂国内上市产品

为了应对利培酮专利悬崖、解决精神病治疗周期长、患者依从性差问题，Alkermes和杨森合作开发了利培酮微球注射剂（商品名恒德），给药频率为每2周1次；Alkermes公司利用内部开发的Medisorb®技术，将活性药物嵌入可生物降解的PLGA颗粒中。

从下图可以看出，相比于利培酮常规制剂销量断崖式下滑，利培酮微球注射剂成功接力后销售额下滑平缓，通过高技术难度的新型制剂可以延长产品生命周期。

2015-2020年度恒德销售额 （数据来源 ： 医药魔方IPM）

目前在国内上市的一些微球制剂产品的中国专利如下表所示。本文也对国内上市的微球制剂产品的专利技术做一简要介绍。

国内上市微球制剂产品的中国专利汇总

注射用利培酮微球：强生和Alkermes作为合作伙伴针对注射用利培酮微球申请了1件制备方法专利、该专利主要涉及的微球技术为溶剂萃取方法；而绿叶制药则申请了3件中国专利、均已获得授权，这3件专利均为制剂，涉及的微球制备方法为溶剂蒸发。

注射用艾塞那肽微球：AZ针对艾塞那肽微球在中国申请的专利主要为制剂和医药用途，涉及的微球制备方法为相分离凝聚技术。

注射用醋酸奥曲肽微球：诺华针对醋酸奥曲肽微球在中国申请的专利主要为制剂和组合物，涉及的微球制备方法为溶剂蒸发。

注射用醋酸亮丙瑞林微球：武田针对醋酸亮丙瑞林微球在中国申请的专利主要为制剂、组合物、制备方法，涉及的微球制备方法为溶剂蒸发、喷雾干燥和喷雾凝结；国内的2家仿制药企丽珠医药和北京博恩特药业在中国申请的专利分别为制备方法、组合物，其专利中涉及的微球制备方法均为喷雾干燥和喷雾凝结。

造影剂：注射用全氟丁烷微球、全氟丙烷人血白蛋白微球注射液、注射用六氟化硫微泡这3个产品均为造影剂；截止到检索日2021-04-26，未检索到Bracco公司的注射用六氟化硫微泡和湖南康润药业的全氟丙烷人血白蛋白微球注射液这两个产品在中国申请的相关微球专利；通用电气医疗申请的专利类型主要为制剂，专利中涉及的微球制备方法为喷雾干燥和喷雾凝结、单乳液技术；厦门力卓药业申请的专利类型主要为制备方法，专利中涉及的微球制备方法为喷雾干燥和喷雾凝结。

随着老龄化及诸多慢性疾病，如精神类疾病、激素依赖性疾病等需要长期医药，普通制剂因忘记/未按剂量服药、半衰期较短、患者依从性较低，微球制剂具有控制药物的释放速度达到长效目的，因此市场价值较高；但微球技术壁垒较高（如工艺复杂、灭菌成本高、药物和聚合物容易降解、因成品无法灭菌所以全程采用无菌操作），国内微球制剂产品仿制药企较少（以绿叶制药、丽珠医药、北京博恩特药业等为代表），本文也是换个角度、从其微球制剂专利角度出发比较国外原研药企与国内仿制药企所采用的微球制备技术的差异，我们发现国内仿制药企也在紧追国外NMC公司，未来通过资本加持、相信制剂技术发展速度更加日新月异，给患者带来更多好药。

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