陈列平当选美国科学院院士，此前缺席“诺奖”名单引争议

4月26日，美国国家科学院公布120位新当选的院士和外籍院士。其中，此次入选外籍院士共30人，创下为历年之最。

在此之前，包括袁隆平、张启发、李家洋、卢煜明、施一公、杨焕明、高福、颜宁、曹晓风在内的华人已当选美国国家科学院院士。而此次评选后，这一队伍又新增7位面孔，分别是曹慧、蔡宜芳、ChangTa Yuan、陈列平、刘如谦、康乐、Rachel Wong。

美国科学院称，目前该院院士数量已达2461人，511名外籍院士（无投票权）。此外，2021年也是女性院士当选人数最多（共59位）的一年。美国国家科学院院长Marcia McNutt认为，“女性成员人数的历史性新高反映出她们在众多科学领域中的突出贡献，同时也反映出NAS为多样化做出的努力。”

但在华人生物医药圈内，陈列平的入选要更为受到关注。

陈列平博士 

陈列平在福建医科大学、中国医学科学院肿瘤研究所完成本科及研究生学习后，在1989年取得美国德雷塞尔大学博士学位，并于次年在华盛顿大学从事博士后研究。

而说到陈列平的从业履历，他最初进入百时美施贵宝进行基础和肿瘤免疫学研究以及药物研发工作。1997年，百时美施贵宝关闭肿瘤免疫治疗研发部门的决定，使得陈列平转到梅奥医疗中心建立实验室，之后又搬到约翰霍普金斯医学院。也正是在此期间，陈列平带领实验室团队揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子（B7-H1，即PD-L1）。

近20年后回看，肿瘤免疫治疗行业似乎如何强调这一研究的重要性都不为过。以火热过头的广谱抗癌药PD-1/PD-L1单抗为例，正是陈列平的发现，为包括K药、O药在内的故事打下坚实基础。

不过，陈列平却被有意无意地“忽略”了。

如果说2014年，陈列平与本庶佑、阿琳·夏普、戈登·弗里曼共同获得国际免疫学威廉·科利奖还算情理之中，那么同年颁发的被冠以“东方诺奖”期待的“唐奖”，其首届生技医药奖得主并无陈列平就显得有些意料之外。

两年后，同样的情形在首届“复旦—中植科学奖”的评选中再次上演。与“唐奖”类似，詹姆斯·艾利森和本庶佑因其在人类肿瘤免疫治疗方面做出的杰出贡献而获奖。

“发这样的奖，没有包括陈列平，是极为不专业，不公平的！作为复旦的校友，我极为遗憾，母校有如此荒诞的评奖！”2016年12月，新加坡国立大学生物化学系、南方科技大学讲座教授傅新元曾就此表态。

牛津大学临床医学系肿瘤生物学教授、英国医学院院士卢欣也称，结果“真的令人非常遗憾”。

“最早日本科学家本庶佑克隆了PD-1，但是他不知道怎么用，并没有和治疗肿瘤联系起来，陈列平克隆了PD-L1，可以和PD-1结合，他第一个证明PD-L1和PD-1结合以后有免疫抑制的作用。2002年，他又第一个证明PD-L1是在肿瘤细胞上特异性地表达，肿瘤细胞一表达，你就知道它是target（靶标）了。他也是第一个证明可用抗体抑制PD-L1，抑制肿瘤生长的科学家。”卢欣回应采访时称。

这样的争议也出现在国外组织的奖项评选。

2015年9月，具有“诺贝尔风向标”之称的拉斯克奖将临床医学研究奖授予詹姆斯·艾利森，免疫研究领域的学者一片惊愕。到2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，陈列平的缺席引起更加广泛的讨论。

Nature、STAT杂志媒体罗列出不同学者的看法。而陈列平表示，“这次发奖的逻辑混乱”。

“首先CTLA-4并不是詹姆斯·艾利森发现的，而是法国人P Goldstein发现的，而CTLA-4的抑制作用也是加州大学旧金山分校的免疫学家、Parker癌症治疗研究所CEO Jeff Bluestone发现的，艾利森只是首次将其作用联到癌症治疗方面，这是他的贡献。而本庶佑虽然发现了PD-1，但是机制并不是他发现的，肿瘤治疗更是与他无关。但这两位在宣传鼓动方面确实胜出我很多。所以我认为，对工作的宣传要比工作本身重要很多。”陈列平补充说。

但也有同行指出，陈列平1999年发现B7-H1时，并不知道其与PD1有相互作用，其次，他认为B7-H1是刺激T细胞，这就将研究引上了岔路。另外的观点则声称，陈列平这篇clone PD-L1的文章，概念完全没有到位，错误地认为和其它B7家族一样，是正调控因子，这篇文章里没有任何cancer和tumor的字眼。

除了颁奖的公正性，上海市免疫学研究所副所长李斌呼吁“我们要向前看”。和其瑞联合创始人兼首席运营官娄实当时也提醒说，陈列平“多次回国，却铩羽而归，这才是值得反思的”。

2006年，陈列平几经筹备，抗PD-1/PD-L1抗体药物终于在美国开启I期临床。两年后，I期临床结果喜人。陈列平打算在国内尝试开展类似的研究，可国内学术界对此反应冷淡。陈列平组建创新团队，“希望从基础研究、转化医学到临床研究，把美国的经验放到中国来”，却从一开始就遇到经费上的问题。

陈列平自言不愿做“主流科学家”，因为“那说明你的创新能力可有问题”。他曾在采访中说：“如果我只专注基础研究，那么我可能会发表比现在多一倍的文章，因为我有50%的精力花费在转化医学上。做研究、做临床、做企业，需要了解三种不同的‘语言’，做到这一点并不容易。”

2015年，陈列平参与创办由耶鲁大学分拆的生物科技公司NextCure，专注于研发癌症免疫新疗法。“这个名字是我起的，”陈列平说，“当时我们觉得在抗PD-1/PD-L1疗法之后，还能治愈更多的癌症。”2019年5月，NextCure在纳斯达克上市。

2016年，陈列平与龙玺科技集团联合创建大有生物，依托陈列平美国、中国实验室的药物发现成果开展免疫共刺激/共抑制机理药物、双特异性抗体、生物标志物检测试剂等产品的开发、生产。

另据爱企查收录的信息，艾迈博生物、拓新天成生物等公司高管中，亦有陈列平。

附：PD-1/PD-L1抗体药物研发关键节点

（滑动查看更多）

• 1990年代初，陈列平提出肿瘤微环境存在特异性的免疫逃逸关键分子的假说。

• 1990-1991年，BMS 科学家Peter Linsley发现B7配体、CD28和CTLA-4受体的相互作用。（PNAS, 1990; JEM, 1991）1992年，陈列平第一次将B7共刺激分子引入到肿瘤领域，验证了共刺激分子在肿瘤免疫领域的巨大潜力。（Cell, 1992）

• 1992年，日本科学家Tasuku Honjo（本庶佑）克隆了PD-1分子，并一直认为这是一个参与B细胞调节，跟凋亡相关的分子。本庶佑教授的研究兴趣一直在于自身免疫领域，所以他在PD-1分子的工作，多年来一直局限在B细胞以及自身免疫方面。（EMBO J, 1992）

• 1997年，陈列平发现4-1BB抗体活化T细胞从而介导超强的抗肿瘤功能，使这一途径成为肿瘤免疫研究的热点。（Nature Medicine, 1997）

• 1999年，陈列平首次克隆并鉴定了人类B7-H1的T细胞调节功能（Nature Medicine, 1999） ，在后面的几年内，又陆续鉴定了B7-H2、B7-H3、B7-H4等免疫调节分子。1999年，Honjo教授发现PD-1敲除小鼠具有多器官的轻微自身免疫症状，这一工作清楚阐述了PD-1基因的免疫抑制功能，并揭示有可能参与自身免疫性疾病的发生发展。（Immunity, 1999）

• 2000年，Gordon Freeman在陈列平发现B7-H1之后，证明了B7-H1/PD-1的相互作用，并将这一分子改名为PD-L1。（JEM, 2000）

• 2002年，陈列平首次证明了B7-H1（PD-L1）途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制。B7-H1在多种人类肿瘤组织而非正常组织中高表达，并且其表达主要由干扰素来调节。重要的是，用抗体在体外或体内阻断该途径均可以恢复T细胞的免疫功能来攻击肿瘤。（Nature Medicine, 2002）

• 2004年，陈列平发现B7-H1（PD-L1） 敲除小鼠并没有明显的自身免疫表型，只是在肝脏有一定的免疫活化，这一工作进一步验证了B7-H1作为免疫负调分子的作用，并且验证了这一途径作为药物靶点的安全性。（Immunity, 2004）

• 2005年，陈列平发现抗体阻断B7-H1（PD-L1）或者PD-1途径均可以提高抗肿瘤免疫反应。（Cancer Research, 2005）

• 2005年，Rafi Ahmed 通过LCMV慢性病毒感染模型验证了PD-L1/PD-1途径介导T细胞功能衰竭（exhaustion）的机制。不过这一慢性病毒感染模型和肿瘤有一定区别，所以这一发现在肿瘤领域的涵义此后争议不断。（Natue, 2005）

• 2006年，陈列平、Suzanne Topalian等开始在约翰霍普金斯大学医院倡导开展anti-PD-1抗体的首次临床试验。

• 2012年，约翰霍普金斯大学医院，耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展anti-PD-1抗体首次临床试验结果发表。（NEJM, 2012）

• 陈列平研究组很早就开发出PD-L1的肿瘤染色方法，于2012年首次发表PD-L1肿瘤阳性率可以反映anti-PD1/PD-L1抗体临床效果的结果；并完善了PD-L1/PD-1途径的肿瘤免疫调节机制：介导肿瘤局部的获得性免疫逃逸（adaptive resistance mechanism of immune escape in the tumor site）。（Science translational medicine, 2012）

• 2013年，肿瘤免疫治疗被Science评为当年的科学突破之首。

• 2014年，anti-PD-1抗体（Opdivo&Keytruda）得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。

主要参考资料：

[1] National Academy of Sciences Elects New Members — Including a Record Number of Women — and International Members；NAS[2] 无冕之王陈列平：他为癌症治疗带来的，远比一座诺贝尔奖杯更重要；咚咚癌友圈

[3] 关于陈列平教授该不该获奖的争论；知识分子

[4] 复旦刚发科学大奖，即遭海内外科学家质疑；知识分子

[5] 谁是近20年癌症治疗贡献重大的华人科学家？；知识分子

[6] 免疫治疗的先行者陈列平：follow my heart，我要做那前面5%的科学家！；转化医学网

[7] 专访陈列平教授：说到免疫治疗，我有些不同看法；药明康德

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