4月25日，Biogen/lonis联合宣布FDA已同意加速批准用于治疗超氧化物歧化酶1(SOD1)突变所致肌萎缩侧索硬化（ALS）的反义寡核苷酸疗法Tofersen上市，这是首款针对ALS的基因靶向疗法。

图1：Biogen官网公告称FDA加速批准治疗ALS的Tofersen上市

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。其局限性分型包括进行性球麻痹（PBP），连枷臂、腿，进行性肌萎缩（PMA），原发性侧索硬化（PLS）。我国通常将肌萎缩侧索硬化和运动神经元病混用。此前国际上所统计的患病率约为4-10万人，仅美国ALS患者就近3万人。目前，ALS的致病原因还不清楚，只有5%-10％的患者有明确的遗传因素。SOD1-ALS是ALS的一种罕见遗传性形式，仅占全球约16.8万ALS病例的2%。

Tofersen是一种用于治疗SOD1-ALS的反义寡核苷酸药物。Tofersen可与编码SOD1的mRNA结合，使其被核糖核酸酶降解，从而减少SOD1蛋白的产生。Biogen根据合作开发和许可协议从Ionis获得了Tofersen的许可。

图2：Tofersen药物作用原理

在一项为期28周的随机、双盲、安慰剂对照VALOR临床研究中，对108名23至78岁因SOD1基因突变引起ALS的患者以2：1的比例随机接受Tofersen 100mg（n =72）或安慰剂（n = 36）治疗持续24周以评估了Tofersen的疗效，允许患者同时使用利鲁唑和/或依达拉奉，基线时62%的患者服用利鲁唑，8%的患者服用依达拉奉。根据临床试验研究结果显示，接受Tofersen治疗的患者人群在临床肌萎缩侧索硬化功能评定量表（ALSFRS-R）相较基线下降较少（p=0.97），该研究不具有统计学意义。

虽然在完成VALOR临床试验并参加开放标签扩展（OLE）研究的52周参与者中期分析中，Tofersen的早期开始与临床功能（ALSFRS-R）、呼吸强度（预测的缓慢肺活量百分比）和肌肉力量（手持式测力megascore）下降没有统计学意义。但在生物标志物研究中，Tofersen可显著降低患者体内SOD1蛋白水平，且降低了与神经轴突损伤相关的神经丝轻链（NfL）的水平。神经丝轻链蛋白（NfL）是神经丝蛋白中的重要组成部分，当神经元或其轴突受损时，大量NfL会被释放到血浆和脑脊液中。有研究表明，NfL是神经退行性标志物，可作为神经退行性疾病的替代终点。因此，Biogen基于Tofersen能够显著降低NfL水平，向FDA提出加速批准的申请。

图3：开放标签扩展（OLE）研究相关数据

FDA指出，通过生物标志物NfL水平可以有效预测ALS患者的疾病发展，NfL水平与ASL患者的疾病进程呈现相关性，NfL水平的降低可以使ALS患者疾病进展速度减缓。因此，FDA支持将NfL水平作为预测ALS患者疾病进展速度的替代终点，这些结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

据CPM新药研发监测数据库显示，截至目前，在全球范围内针对肌萎缩侧索硬化症的药物共有4种，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了3种，分别为利鲁唑、依达拉奉、和复方苯丁酸钠+牛磺熊去氧胆酸。韩国食品药品安全部（MFDS）批准了伦迈托赛（lenzumestrocel）上市。

图4：全球目前已上市用于治疗ALS的药品

利鲁唑（riluzole）是赛诺菲（Sanofi）公司开发的药物，1996年美国FDA批准上市，是第一个获美国FDA和欧盟批准用于治疗ALS的药物。利鲁唑属于苯并噻唑类化合物，具有明确的神经保护药理作用。它的主要作用是抑制多种受体和离子通道介导的谷氨酸突触传导和神经元超兴奋性，提高神经营养因子的表达量，保护神经元免受兴奋毒性损伤，保护神经元的存活，从而可以改善ALS患者的生活质量。利鲁唑以片剂形式给药，可能导致头晕、胃肠道疾病和肝功能改变等副作用。

依达拉奉（edaravone）是一种自由基清除剂，由2001年日本田边三菱制药公司研制上市，治疗脑卒中。有研究认为，依达拉奉可清除自由基并防止脑细胞（血管内皮细胞/神经细胞）出现氧化损伤，从而ALS的疾病进展。该药用于治疗ALS适应症在日本（2015年）以商品名Radicut获准上市，在美国（2017年）和加拿大（2020年）以商品名Radicava获准上市。

复方苯丁酸钠+牛磺熊去氧胆酸由美国马萨诸塞州总医院Sabrina Paganoni团队研究，并于2020年9月3日在《新英格兰医学杂志》发表相关成果。在后续的临床实验中，该疗法被证明安全、有效且耐受良好，可以通过阻断源自线粒体和内质网的应激通路来防止神经细胞死亡。

伦迈托赛（lenzumestrocel）是世界上第一个基于干细胞治疗ALS的疗法，在2014年韩国食品药品安全部批准该药上市。伦迈托赛选取自体骨髓来源的间充质干细胞（MSCs），与患者的脑脊液混合，并通过鞘内注射进行给药。

总的来看，Biogen在ALS治疗领域中仍然面临较大的压力。就在宣布Tofersen被纳入加速批准队列的的同一天，Biogen公布了2023Q1的财务数据：第一季度收入24.63亿美元，同比下降3%。

此前，业绩的压力已经迫使Biogen取消某些卒中、基因治疗和眼科项目，将资源集中于阿尔茨海默病（AD）项目。Biogen成立于2003年，核心管线覆盖包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、多发性硬化（MS）、阿尔茨海默病（AD）在内的多种中枢神经系统（CNS）疾病治疗药物。但由于大部分CNS疾病发病机制不明确，导致试验设计困难。虽然这次Tofersen的加速批准让Biogen看到了希望，但由于该药市场潜力较小，对Biogen的业务帮助也不大，未来Biogen仍需要将重点放在AD项目上。