ADC药物的出海，似乎证明了中国药企已经寻找到了与全球前沿创新直接battle的赛道。
前有荣昌生物与Seagen合作HER2 ADC维迪西妥单抗，2022年科伦博泰又连续与默沙东达成三笔ADC药物合作，总额高达百亿美金。
进入2023年，ADC似乎火力全开。前不久石药集团7亿美元出海Nectin-4 ADC后，而今康诺亚/乐普生物又获得了阿斯利康（AZ）青睐，以总额超10亿美元出海Claudin18.2 ADC。
来自中国的ADC似乎正在成为MNC间竞争的利器，对于AZ而言，将如何依赖ADC领域扩展自身在肿瘤领域的实力？而对于授权方康诺亚/乐普生物来说，这款ADC药物的出海是否能证明其研发实力？未来是否能够获得更多的合作空间？
德勤在一份报告中指出，除了小分子和抗体疗法之外，新兴疗法目前已占MNC后期管线的20%以上，也就是说，ADC、细胞与基因疗法、mRNA等新兴疗法已经成为MNC的必争之地。
而AZ将这部分精力就押注在了ADC领域，所以与康诺亚/乐普合作Claudin18.2 ADC至少透露出AZ有意在ADC领域继续耕耘的信号，但继乳腺癌全线布局之后，似乎也显示出AZ在ADC领域的布局会从大适应证开始。
首先，对于AZ来说，抗肿瘤产品是其最主要的营收来源，2022年产品总收入429.98亿美元，其中抗肿瘤产品收入146.31亿美元
，占总营收的34%。
新兴疗法ADC是所有新兴疗法中抗肿瘤优势最明显的技术，通过结合靶向疗法和化疗疗法的作用原理，兼具两种疗法的优势，将抗体部分定向作用于肿瘤部位，比化疗更安全，比抗体更有效。
AZ在2019年从第一三共BD而得的HER2 ADC药物Enhertu在2022年取得了6.02亿美元的全球收入（其中AZ销售收入为7900万美元），增长也达到了182%，已经预订了未来重磅炸弹的席位。2020年与第一三共合作的另一款Trop2 ADC药物Dato-DXd也在三阴乳腺癌领域表现出了优秀的疗效，该疗法目前正在乳腺癌和肺癌两大领域扩张，
从AZ披露的2022年财报中可以看到，
Enhertu正在进行15项III期临床研究，包括9项乳腺癌适应证，横跨1L、2L和辅助治疗，几乎对乳腺癌治疗全方位覆盖。
Enhertu的研究还将适应证拓展到了胃癌和非小细胞肺癌领域，在HER2表达阳性胃癌领域，研究涵盖了一二三线治疗；在非小细胞肺癌领域，HER2高表达和HER2突变也都在开展一二线临床研究。
值得注意的是，Enhertu用于既往接受过以曲妥珠单抗为基础的前线治疗后进展的 HER2 阳性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌适应证已经在欧洲获批上市。
（图表来源：第一三共官网）
AZ/第一三共DXd-ADC的研究主要集中在三阴乳腺癌和非小细胞肺癌领域，并且多数都是与AZ的PD-L1度伐利尤单抗的联用。
DXd-ADC还在探索与K 药、HER2 抑制剂帕妥珠单抗、图卡替尼，AKT 抑制剂 Capivasertib、EGFR 抑制剂奥希替尼等药物联用。
（图片来源：AZ2022年财报，图中管线进展为II期临床阶段）
此外，从AZ的财报中还可以看到，
AZ还有一款B7-H4靶点的ADC药物AZD8205治疗实体瘤在研发，目前已经进入临床II期。
而本次与康诺亚/乐普生物合作进行Claudin 18.2 ADC药物CMG901的合作，其实是对大适应证上的一次赌注。
首先，胃癌作为全球常见的恶性肿瘤，必定是ADC研发企业们一定会争相入局的领域。西南证券统计数据显示，2020年全球新发胃癌108.9万例，死亡病例76.8万例。
另一方面，
Claudin 18.2在多个癌种上显著表达，在胃癌领域尤其如此。
目前全球尚无该靶点的ADC获批上市，但由于Claudin 18.2的特性，该靶点也成为HER2、Trop2、EGFR之外，最卷ADC药物研发靶点。就国内而言，除了康诺亚/乐普生物，进展较快的还有礼新医药、荣昌生物、君实生物、科伦博泰以及石药集团也在布局Claudin 18.2靶点ADC的开发，但大家都在临床I期甚至更早阶段。
CMG901的适应证为Claudin 18.2阳性晚期胃癌，在国内和美国都获批了临床，目前进展到I期临床阶段。可开发潜力还包括Claudin 18.2特异性高表达的胰腺癌及其他实体瘤。
也就是说6300万美元的预付款，里程碑最多11.25亿美元，潜力实现的话AZ将有望收获一款重磅炸弹；换言之即便开发遇阻，6300万美元的前期投入也并不算高昂。
根据协议内容，康诺亚的非全资附属公司 KYM Biosciences将收取6300万美元的预付款，并在达成若干开发、监管及商业里程碑后，收取最多11.25亿美元的额外潜在付款。该交易预计于2023年上半年完成。
另一面，AZ将获得产品CMG901的研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许可，并根据许可协议负责与其进一步开发及商业化相关的所有成本及活动。除另有协定外，AZ将负责承担与就CMG901正在进行的实验有关的开发及监管事务活动的所有费用。
作为康诺亚的非全资附属公司，KYM主要从事CMG901的开发及商业化。康诺亚集团和Innocube Limited（由乐普生物控制，享有70%权益，KYM拥有另外30%权益的少数股东）分別持有KYM 70%和30%的权益，也就是说，CMG901是康诺亚与乐普生物通过KYM共同开发的候选药物。
CMG901既然被选中，必定有其实力。
该产品是全球首个进入临床的Claudin 18.2 ADC药物，有望改变胃癌治疗格局。
2022年4月，CMG901用于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌获美国FDA授予快速通道资格，也因此成为全球首个获FDA快速通道资格的Claudin18.2靶点在研药物；此前就该适应证获得FDA孤儿药资格认定。
Claudin 18.2无疑是一个有前景的胃癌治疗靶点，在胃癌、胰腺癌及其他实体瘤中的表达呈高度选择性和广泛性。正因如此，Claudin18.2靶点赛道被众多企业“垂涎”，中国有数十款Claudin18.2靶向药处于研发阶段，单抗、双抗、ADC和CAR-T等技术路线汇聚。
此时，阿斯利康在中国挑选一个潜在世界首创靶向Claudin 18.2 ADC药物，能为其产品矩阵增添一抹难以忽略的亮色。
CMG901被MNC“看上”后，其背后的研发企业也曝于灯光之下。
从KYM的股权结构来看，康诺亚占大头。对于这家尚未摘“B”的Biotech来说，这笔与MNC的交易意义非凡。
首先，CMG901是康诺亚在研管线中两大关键产品之一，该交易外显其创新研发的实力。康诺亚核心平台目前包含新型T细胞重定向（nTCE）双特异性平台、创新抗体发现平台、高通量筛选和生物活性评价平台、高产抗体生产平台等。
结合其抗体技术平台实力，目前针对自身免疫和肿瘤领域有着多个产品管线，自主研发的一类创新药逾30项，其中9项已进入不同阶段临床研发，多项位于中国第一，世界前三。
在研CMG901相较于单抗，其毒素增加了药物杀伤力，且具有潜在旁杀效应。目前，该产品CMG901正在进行治疗Claudin18.2阳性表达的实体瘤的I期临床试验，初步结果表明，CMG901具有良好的安全性和耐受性，并在目前临床试验的剂量水平上呈现出令人鼓舞的抗肿瘤疗效。
另外，这的确是一笔不错的“收入”。2021年7月，康诺亚在港股上市，IPO融资为自己带来了一定现金流。一年过后，按照2022年中报披露的“三费”开支水平以及目前的现金及现金等价物总额来看，康诺亚彼时现金及现金等价物为33.19亿元，在一众尚未摘“B”的Biotech中排名前列。但当前，康诺亚在自身免疫和肿瘤领域有多款药物处于研发阶段，如何在未盈利的情况下去支撑高昂的研发费用，维系更长久的生存，也是康诺亚要去思考的问题。
不过细看康诺亚上市后的表现，实际较为突出。2022年，28家“带B”的Biotech中有6家实现了市值正增长，其余八成Biotech均处于下跌状态。
涨幅前三甲为康诺亚、歌礼制药、康方生物，三家公司的重磅产品均取得了一些里程碑。
康诺亚上涨61.35%，旗下核心产品CM310是首个国产、全球第二款IL-4Rα单抗，目前其特应性皮炎(AD)成人适应证已在临床3期，有望在2023年第二季度在中国申报上市。此前在已公布治疗AD及鼻窦炎伴鼻息肉两个适应证的II期临床数据中，安全性良好，疗效具备优于度普利尤单抗潜力。
值得注意的是，其创始人陈博的故事承载着一段光辉岁月。
2013年，一批科学家提交了PD-1的发明专利申请，拉开了PD-1在国内的演绎篇章。彼时君实生物的陈博、武海提交了特瑞普利单抗的发明专利申请，率先拉开PD-1第一幕。10年过去，卷性十足的PD-1赛道见证了早一批做PD-1研发的科学家的去与留。
君实生物的陈博选择离开，后创立了康诺亚生物。另外，康诺亚联合创始人为O药（Opdivo）关键研发科学家王常玉。
此外，乐普生物的ADC实力或也被再次验证。
国内生物医药公司中，发力ADC领域的企业不在少数。恒瑞、荣昌、多禧生物、普方生物、是国内布局ADC管线最多的四家企业，乐普生物、科伦药业、云鼎新耀等公司旗下同样布局了各自的ADC产品。
乐普生物管线范围覆盖了PD-1、PD-L1、ADC等热门抗肿瘤药物。在港股IPO之时，乐普生物有“国内唯一一家既有PD-1单抗NDA、又有多个临床二期ADC管线产品，同时还拥有溶瘤病毒药物的企业”光环在身，目前布局有先进偶联和CMC技术的ADC平台、1011级天然全人源化抗体库的抗体发现平台和工艺先进的分析开发平台作为支撑。
参考资料：
企业公告
西南证券《创新驱动，ADC 药物发展加速》
华安证券《风起产业新蓝海，ADC药物步入黄金时代》
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