继续发力，诺和诺德利拉鲁肽注射液（诺和力®）心血管适应症中国获批

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关键词：适应症心血管获批诺德注射

资讯来源：医药投资并购俱乐部

所属行业：化学药制剂

发布时间： 2020-08-07

2型糖尿病（T2DM）与心血管疾病（CV）关系密切，两者的共存非常普遍。T2DM可进一步增加心血管事件的发生率和死亡风险，半数以上糖尿病患者的死亡与心血管疾病相关。调查显示我国约15 %的T2DM患者合并心血管疾病，该患者群数量庞大，亟需可降低CV风险的降糖药物。2020年5月14日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了利拉鲁肽注射液（诺和力®）的心血管（CV）获益适应症，利拉鲁肽也由此成为第一个，也是目前唯一一个被NMPA批准的具有降低心血管风险适应症的降糖药物。在诺和诺德继续在国内发力的同时，国内也有多家制药企业启动了利拉鲁肽仿制药的研发，其中深圳市健翔生物制药、成都圣诺生物制药、深圳翰宇药业等公司已向药审中心提交了ANDA申报。

作者|@吕子睿编辑|@江南

利拉鲁肽注射液，首个进入我国医保的GLP-1RA降糖药

我们在之前有关司美鲁肽的介绍文章中，已经简单介绍过降糖药物的新靶点—胰高血糖素样肽-1受体激动剂。

利拉鲁肽—代表性GLP-1RA类降糖药：

利拉鲁肽（Liraglutide）注射液，商品名为Victoza®（诺和力®），为丹麦诺和诺德公司开发的一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物类降糖药物。通过将人GLP-1的Lys34替换成Arg，并且在Lys26侧链上连接一条16碳棕榈脂肪酸（N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))，利拉鲁肽的稳定性显著提高，半衰期延长至13小时，降糖效果持续时间超24小时，每日只需皮下注射一次。

（来源：Andersen A, Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):390-403.）

图1.利拉鲁肽结构示意图

利拉鲁肽在国际市场的表现：

2009年，利拉鲁肽率先在欧洲上市；2010，FDA批准了利拉鲁肽用于治疗成人2型糖尿病患者的上市申请；

2017年，FDA继续批准了利拉鲁肽用于降低2型糖尿病患者心脏病发作、卒中及心血管死亡风险；

2019年6月，FDA又批准扩展适应症，用于治疗10岁以上的2型糖尿病患者。

此外，临床实验中，利拉鲁肽还显示出减肥、改善肥胖相关合并症的潜力，2014年诺和诺德推出利拉鲁肽减肥针剂Saxenda（liraglutide，3mg），使其成为第一款被批准用于减肥的GLP-1类似物。

截至目前，Victoza®已在全球100多个国家获批，治疗2型糖尿病患者人数超过120万。自上市后，利拉鲁肽全球销售额逐年攀升，并于2018年达到销售额高峰—约37亿美元。但由于同类降糖药以及其他作用机制降糖药的竞争，2019年利拉鲁肽全球销售额开始下降，并被礼来的长效GLP-1类似物—度拉糖肽反超。

（来源：https://www.victozapro.com/）

图2. 利拉鲁肽注射液

利拉鲁肽国内市场 — 诺和诺德一家独占

2011年，利拉鲁肽获准进口注册，在我国上市，许可持有人为丹麦诺和诺德公司（Novo Nordisk A/S），商品名：Victoza®/诺和力®。但由于价格太高，诺和力在国内的销售情况并不乐观。

（来源：诺和诺德公司官网，https://www.novonordisk.com/）

图3. 诺和诺德公司Logo

2017年7月，诺和力®通过谈判成功进入医保目录，3ml：18mg规格的价格降至410元/支。进入医保后，诺和力®自2017年第三季度迎来明显放量，销售额也不断攀升。2018年，诺和力®销售额增长73%，达5.44亿人民币，占国内GLP-1市场87 %的市场份额，占整个糖尿病市场1.3 %的市场份额。

（来源：http://app1.nmpa.gov.cn/）

图4. 利拉鲁肽被纳入国家医保名录

此后，诺和力®成功续约2019年医保，国内的利拉鲁肽市场仍由诺和诺德一家独占。2020年5月14日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了利拉鲁肽注射液（诺和力®）心血管（CV）获益适应症：“适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。”这意味着利拉鲁肽将成为目前唯一获NMPA批准的具有降低心血管风险适应症的降糖药物。预计未来随着新适应症的获批，利拉鲁肽有望进一步迎来销售额新高。

LEADER研究结果—NMPA批准心血管（CV）获益适应症的主要依据

NMPA批准利拉鲁肽心血管获益新适应的申请，主要基于一项利拉鲁肽治疗的心血管结局的随机双盲临床研究—LEADER的结果。先将相关文献与大家分享如下：

文献分享

（来源：Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.）

图5. 原文文献标题截图

研究背景：

研究旨在探究利拉鲁肽，一种胰高血糖素样肽1类似物，在2型糖尿病患者的标准治疗过程中的心血管作用。研究由诺和诺德和美国国立卫生研究院资助；LEADER ClinicalTrials：NCT01179048。

试验方法：

LEADER研究为一项多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大型临床试验，共入选了32个国家（包括中国）的9340例T2DM患者，其中81.3 %患者有既往有心血管病史，18.7 %患者有高危心血管风险。这些受试者被随机分为标准治疗联合利拉鲁肽组或安慰剂组，研究平均随访3.8年。

试验结果：

利拉鲁肽组患者主要心血管不良事件（心血管疾病、非致命性心肌梗死或非致命性中风）的发生率显著少于安慰剂组（608/4668，13.0% vs 694/4672，14.9%），危险比为0.87；95%可信区间[CI]为0.78～0.97（非劣效性P<0.001；优越性P = 0.01）。同时，利拉鲁肽组的心血管死亡风险降低，因心血管疾病死亡的患者比例显著少于安慰剂组（219例4.7 % vs 278例，6.0 %），危险比0.78（95%CI，0.66-0.93；P = 0.007）。

（来源：同图5.）

图6. 原文文献数据，不同受试组主要心血管不良事件及心血管死亡率变化

此外，相较于安慰剂组（447例，9.6%），利拉鲁肽组（381例，8.2 %）的全因死亡率更低（危险比为0.85；95%CI为0.74-0.97；P = 0.02）；非致命性心梗的发生率和住院率也明显低于安慰剂组。

（来源：同图5.）

图7. 原文文献数据，不同受试组全因死亡率变化

在安全性方面，导致利拉鲁肽停药的最常见不良事件是胃肠道事件。利拉鲁肽组胰腺炎的发生率明显低于安慰剂组。

（来源：同图5.）

图8. 原文文献数据，不同受试组主要不良反应

小结

利拉鲁肽为GLP-1RA类降糖药，每日皮下注射一次，由诺和诺德公司开发。该药于2011年进入国内市场，并在2017进入医保目录后销售额不断攀升。2018年，诺和力®占据了国内GLP-1市场87 %的份额，占整个糖尿病市场1.3 %的市场份额。LEADER临床研究表明，利拉鲁肽能够降低2型糖尿病患者的心血管死亡率及全因死亡率，基于此，NMPA于2020年5月14日批准了利拉鲁肽注射液（诺和力®）心血管（CV）获益适应症，使之成为目前唯一获NMPA批准的具有降低心血管风险适应症的降糖药物。预计未来随着新适应症的获批，利拉鲁肽有望进一步迎来销售额新高。

目前，诺和诺德依旧占据了利拉鲁肽的全部国内市场。不过，利拉鲁肽化合物专利在国内于2017年8月到期，晶体专利于2022年到期。目前国内已有多家企业布局该领域，其中深圳市健翔生物制药、成都圣诺生物制药、深圳翰宇药业公司已向药审中心提交了4类仿制药上市申请，重庆派金生物和正大天晴在进行BE试验，广东东阳光、通化东宝和杭州九源基因工程处于III期临床阶段。预计未来随着国产利拉鲁肽的获批上市，诺和力将面临更加激烈的竞争。

参考文献：

1. Andersen A, Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):390-403.

2. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.

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