刘荣博士：从脂质体到纳米技术，解锁难溶性药物开发新策略

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脂质体的结构是目前与人体细胞的膜结构最为接近的剂型。正是有了自然科学关于人体细胞膜结构的研究作为基础，脂质体技术应运而生。从1971年英国科学家Rymen等人开始将脂质体作为药物载体开始研究，到20世纪80年代中期开始成立专门从事脂质体研究的公司，到现在脂质体在基因治疗研究中应用愈加广泛。这次我们请到了玻思韬公司的创始人，也是《难溶性药物制剂技术》的主编刘荣博士，来给我们分享有关脂质体制剂技术的相关知识，以及针对难溶性药物的一些技术策略。

刘荣博士为玻思韬公司创始人，现任公司的董事长兼首席执行官。专注药物制剂技术开发与产业化30多年，曾在美国惠氏（现辉瑞）、雅培、百时美施贵宝从事药物制剂技术的研发与管理工作，并在美国创立AustarPharma公司。刘荣博士还是美国国立医学科学院(NIH )新释药技术审评委员，国家重大人才工程入选者。著有《难溶性药物制剂技术》。并是15 项授权和待授权的药物传递技术与制剂配方相关专利的发明者。

药鼎记：您好，刘博士，欢迎来到药鼎记直播间。现在脂质体应用非常广泛，它有什么魅力可以如此受欢迎呢？可以为我们简单介绍一下吗？

刘博士：脂质体应用确实非常广泛，这得益于它的结构特性。我们先来了解一下它。脂质体具有脂质双层，也叫脂质双分子层，它可以把药物包封在里面，从而作为药物传递的载体。当一个两性分子，比如磷脂，它作为两性物质，既含有疏水性的脂肪酸基，又含有亲水性的磷酸酯基。就拿小单层脂质体(unilamellar liposome)来举例，当磷脂分散在水里的时候，它的非极性端即疏水端聚拢在一起，那么它的亲水端就暴露在水里面，从而形成了脂质双层，所以又称为双分子层结构，形成了一个封闭小室，中心核内部包含水溶液，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，成为了水相介质囊泡，脂质双层里又是一个油相，那么它就比较灵活，它既可以在水相里承载水溶性药物，也可以在油相里承载一些油溶性的非极性药物，我们就能根据临床需要，来灵活使用这个工具。

药鼎记：脂质体有很多种，那么它有哪些分类呢？

刘博士：脂质体的分类可以从多个方面来分，我就不用通常的学术分类来说，就用通俗的方式来表述，即按照它的粒径大小来分类，比较方便理解和记忆。简单来说，一类是粒径稍微小一点的纳米脂质体，一类是粒径稍微大一点的微米脂质体。其中纳米脂质体包括维替泊芬、多柔比星、阿霉素、紫杉醇、伊立替康、两性霉素B脂质体，以及复方阿糖胞苷脂质体、复方柔红霉素脂质体，还有阿米卡星脂质体等，大多用于静脉注射给药；微米脂质体又可称为多囊脂质体，比如布比卡因、吗啡脂质体等，主要用于手术后止痛。还有一种是LNP，即脂质纳米粒，多用于大分子比如核酸药物的递送，最近因其作为COVID-19 mRNA疫苗递送平台的成功备受关注。裸露的RNA是一种带负电荷的亲水性大分子，由于细胞膜的静电排斥，难以进入细胞，且易被无处不在的RNA酶迅速降解。为了成功让它进入到人体，可采用带正电的脂质，通过静电结合，利用脂质组分之间的疏水作用和范德华力进行组装，将核酸包裹在LNP里面，成功运输到人体内产生相应的药物作用。比如siRNA-LNP药物Onpattro是第一个获得FDA批准的siRNA药物，辉瑞公司的mRNA-LNP COVID-19疫苗Comirnaty(中文名复必泰)的成功以及Moderna公司的COVID-19疫苗获得紧急使用授权是该领域的里程碑性事件。

 核酸脂质纳米粒各成分及其作用示意图

如果一种药物很难做成静脉注射给药，那么我们可以考虑采用脂质体的方式。比如我以前做的维替泊芬脂质体，就是通过脂质体的方式把维替泊芬融在脂质双层里，然后实现了给药。

玻思韬注射用脂质体生产车间

药鼎记：脂质体可以改变剂型，除此之外还有什么优势呢？

刘博士：脂质体作为药物载体，可以降低药物的消除速度，延长药物作用时间，从而提高治疗效果；还可以减少药物用量，减少药物不良反应和毒性，比如阿霉素、紫杉醇等。当然脂质体还可以进一步被修饰，比如PEG（聚乙二醇）化、主动靶向修饰，就可以通过脂质体延长药物在体内的作用时间，增加药物缓释性，比如抗肿瘤药物通过增加半衰期克服肿瘤细胞的耐受性，提高药物输送的靶向性。凭借与生物膜类似的结构，脂质体有很好的细胞亲和性和组织相溶性，可长时间吸附在靶细胞周围，还可以直接进入细胞，经溶酶体消化释放药物。由此可见，脂质体可以创造出很多改良型新药。

药鼎记：听了刘博士的介绍我感觉脂质体大有作为，但是现在做脂质体的并不太多，是不是它的开发有相当的难度呢？

刘博士：脂质体开发确实是有诸多难点，我从3个大的方面来讲一下如何克服这些难点。第一个是critical material attributes，简写为CMA；第二个是 critical process parameters，即CPP；第三个是critical quality attributes，即CQA。

CMA：为物料挑选。做研究要选材料，选原辅料就要做处方。处方的组成是很重要的，好的处方既要有较高的药物包埋率，也要确保产品的物理稳定性。尤其在使用的过程中，还要考虑配伍的稳定性及兼容性，同时还要求药物有一定的缓释能力，那么在选择的时候，就要针对不同脂质体的特性来考虑物料的选择。所以在处方的开发过程中要考虑的点还是很多的。比如说，要怎样去选磷脂的处方跟组成，怎样去筛选载药和缓冲的系统，怎样决定药物在哪个pH范围和磷脂药物的比例等等。比如pH范围，大部分药物不是弱酸就是弱碱，在不同pH范围内溶解度不一样。要怎么利用pH的范围做不同类型的脂质体，需要考虑得很周到。举一个我自己曾经做过实例吧。1994年我在做维替泊芬的研发，因为维替泊芬非常难溶，当时用过很多不同系统都没有办法完成合理的给药，成药性非常低。后来我们发现采用脂质体可以使它溶解到一定程度，于是我们在500mL的规模上做了试验，非常成功。接着做动物试验，药效学和药代学结果也都很不错，我们当时就觉得它做成成药也没有问题了。但因为上临床的时候还要放大，就出现问题了，发现它的过滤通量不合格，含量降低了很多，导致这个研究没有通过临床批生产，临床研究被迫终止了。后来我们研发团队通过做不同的试验，进行了原因分析。在温度、压力等各种参数的变化下，发现维替泊芬在脂质双层里析出了。在诸多原因里发现了一个影响非常大的因素，就是药脂比，即药物跟磷脂的比例，我们发现当时药脂比处于饱和状态，在放大之后析出了晶体，然后造成了聚集，聚集以后就造成了药物在过滤的时候形成了堵塞。发现这点之后，我们优化了药脂比和相应的工业参数，然后就放大成功了，规模化生产没有出问题，临床研究也可以正常进行了。在2000年的时候，该药物获得了FDA的上市批准，是当年美国5个经典脂质体的其中一个，年销售额超过了五亿多。我还成为了这个药物脂质专利的唯一发明人。维替泊芬作为光敏脂质体的眼科药物，用于治疗由湿性老年性黄斑变性引起的视网膜下凹脉络膜血管新生，这也是老年人致盲的主要原因，所以它在市场上曾经有很长一段时间是眼科里面卖在最高的一个产品，产品还获得了医药工业界有诺贝尔奖之称的最高荣誉“Prix Galien大奖。

CPP：即工艺参数。制造脂质体的工业参数非常重要，而且较复杂，参数也很多，每一步都有放大效应。在制备过程中，对温度、剪切力、氧的控制等都非常重要；同时还要避免在生产过程中会产生泡沫；还有磷脂的碎片，脂质体的破裂等其他因素也要多观察、多考虑。各方面要求要相对适中。

CQA：这方面主要考虑的是表征相关。表征的开发难度也比较大。比如磷脂的测定方法，脂质体形貌的测定，脂质体内外水相的pH 值的测定等都是不容易的。表征可以反映脂质体的质量，比如做仿制药的注射剂，如果表征不同，那就有可能在体内行为会出现偏差，可能会出现未知的情况，所以就算BE过了，含量没问题，稳定性也良好，但表征出现问题，也会无法成功批复。

药鼎记：因为现在很多药物是难溶的，脂质体可以解决其中一部分问题，那对难溶药物的增溶还有没有更多的策略呢？

刘博士：通过对已经上市的药物统计，难溶药物有约50% 。如果在高通量的筛选化合物的活性化物的时候，会发现70% 以上的药物溶解度都很差。所以在筛选新药的时候，药物的难溶性需要通过药物的增溶技术去解决。我在90年代开始研究难溶药物，在2000年出了第一版《难溶性药物制剂技术》（《Water-Insoluble Drug Formulation》），现在已经是第三版了。我作为这本专著的主编，在世界范围内联合了三四十个专家，全面阐述了难溶性药物的开发技术与工艺，对难溶性药物在开发过程中药物溶解度问题的解决，提供了循序渐进的科学方法，这本书在难溶性药物研究领域算是全世界最全面的内容了。去年这本书的中文版我们也引到中国来了，欢迎有兴趣的朋友去读一读，相信对大家还是有一定帮助和启发。

刘荣博士专著：《难溶性药物制剂技术》（第三版）

在此，我简单介绍几种应用比较广泛的技术。

（一）固体分散体。这个技术除了经典的熔融法、溶剂法、机械分散法等，目前热熔挤出或喷雾干燥制造是目前应用最广，而且发展潜力也是最好的两种不同工艺。难溶性药物在制成固体分散体以后是高度分散在载体里，大部分为不定型的晶型，也有一部分成为很微小的纳米晶，相较原来没有做分散体时，增加了数倍甚至是百倍的溶出度，解决了BCS Ⅱ类的药物（低溶解性和高渗透性）的溶出度，从而大幅提高了生物利用度。比如泊沙康唑采用的是热熔挤出的技术，又比如依伐卡托采用的是喷雾干燥技术。

（二）纳米技术。包括纳米晶和纳米粒，既有口服用药，也有注射用药。通俗地说，主要分为Bottom up和Top Down两种技术，形象的称为从下而上和从上而下。

1. Top Down。主要靠机械能把药物粉碎或碾磨成为纳米级别大小的颗粒，从而分散在介质里，使其长期稳定。它的原理是通过研磨降低粒度，减小粒径，从而达到增大表比面积，使溶解速率显著增加。这个技术可以用在固体制剂，比如我曾经在雅培做的非诺贝特505（b)(2）案例，就是采用这个技术降低其粒度，增加比表面积来提高溶出率，从而提高吸收率，达到增加生物利用度的目的。还有某些注射液可以利用药物的难溶性特性，作为局部注射，从而延长药物在体内的释放时间。比如棕榈酸帕利哌酮注射液，有1个月的剂型，还有3个月和6个月的剂型；阿立哌唑缓释型注射用混悬剂，长效的可以2个月注射1次。纳米技术可以延长药物在体内的释放，从而达到长效的目的，这样就可以减少注射的频率。有一个不一样但很有趣的例子，在2020年美国上市的静脉注射的美洛昔康注射液。因为静脉里水流量比较大，需要尽快释放药物，从而采用纳米晶技术解决了快速抵达靶点、快速止痛的目的，特别适用于中重度疼痛患者。

2.Bottom up。主要通过有机溶媒或者其他的良溶媒溶解难溶药物，在溶剂里面进行乳化，纳米乳在有机溶液里进一步挥发，从而形成药物析出，因为析出时间很短，就变成一个无定型的情况。比如注射用紫杉醇(白蛋白结合型)，通过白蛋白来稳定紫杉醇，形成无定型的纳米粒，可以快速地复溶，从而实现了难溶药物的很好的给药方式。

总结

脂质体、固体分散体、纳米技术是解决难溶性药物的其中几个方式，其他方式还有软胶囊、乳剂、包合物、共溶剂、微乳剂、胶束化等等，虽然在这方面国外起步较早， 我国现代化制剂研究起步相对较晚，但在大量的科研工作者的努力下，近年来也有不少进步。在未来的研发长河中，面对难溶性药物，仍然面临巨大的挑战，但机遇与挑战并存，相信制剂工作者在不断地开发和学习中，将来定会取得卓越成效。

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