加固晚期癌症的最后一道防线——紫杉醇研发、市场情况浅析

紫杉醇是一种天然抗癌药物，被誉为“晚期癌症的最后一道防线”，在我国已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。

本文全部数据来源于药物综合数据库PDB、新药研发监测数据库CPM

目前紫杉醇制剂主要有三种剂型，包括紫杉醇注射液、注射用紫杉醇脂质体、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）。

表1 不同剂型紫杉醇制剂在我国获批的适应症情况

自1998年我国第一个紫杉醇注射剂普通剂型获批，至今共有43家企业获得上市批文，包括41家国内企业和2家国外企业；注射用紫杉醇脂质体仅有南京绿叶制药有限公司于2003年获得上市批文；2018年，国内首个注射用紫杉醇（白蛋白结合型）获批至今共有5家企业获得上市批文，其中CelgeneCorp（进口）因产品部分关键生产设施不符合我国药品生产质量管理的基本要求，存在生产过程无菌控制措施不到位等问题，于2020年3月25日，被国家药监局暂停进口、销售和使用。

表2 我国已批准的紫杉醇制剂情况

至2021年3月12日，国内共有15家企业获得紫杉醇原料药批文。

表3 国内紫杉醇原料药生产企业

自2012年以来，紫杉醇注射剂普通剂型样本医院市场占有率从最初的52%持续下滑至不足15%；注射用紫杉醇脂质体在国产注射用紫杉醇（白蛋白结合型）上市前，市占率逐渐上升，从2012年的39%持续上升至2017年的63%，2018年后，逐渐下滑至40%。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）从2012年的8%缓慢爬升至2018年的15%左右，2018年开始迅速蹿升，2020年前三季度市场占有率已达44%，在紫杉醇注射剂所有剂型中市场占有率最高。

图1 紫杉醇普通剂型、脂质体剂型和纳米剂型样本医院占比变化情况

紫杉醇水溶性差，为改善水溶性而加入的表面活性剂聚氧乙基代蓖麻油（CremophrEL）会影响药物的效果及产生副作用。为减少过敏反应，降低副作用，紫杉醇注射剂（普通剂型）在静脉注射前需要进行大量稀释，因此一次静脉输注的时间非常长。

注射用紫杉醇脂质体是将药物包封与类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，药物包裹在脂质体微粒中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被体内网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫系统功能，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，提高患者耐受性。

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是一种全新剂型紫杉醇药物，以人白蛋白作为药物载体与稳定剂的新型紫杉醇白蛋白纳米粒冻干剂。用白蛋白纳米技术制造出的白蛋白紫杉醇，完全抛弃了聚氧乙烯蓖麻油，不但解决了过敏问题，治疗的效果也获得了提高。

口服紫杉醇制剂是研发的重要方向。进度第一的口服紫杉醇制剂是韩国大化制药开发的紫杉醇口服溶液（脂质自乳化药物递送技术），商品名Lipfokor，但该产品仅在韩国获批上市，且获批后没有相关上市销售情况的报道。

2020年9月1日，抗癌药物厂商Athenex公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受该公司为口服紫杉醇递交的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格，适应证为转移性乳腺癌。我国香雪制药早在2019年12月就与Athenex公司签署了《授权协议》，获得授权区域内独家开展商业化的权利及为该等商业化目的而享有相关知识产权的权利。

注射用紫杉醇胶束、紫杉醇中/长链脂肪乳注射液(胆固醇结合型)等新型制剂也是研发进程中。未来紫杉醇制剂还将向更好的疗效、更小的副作用、更高的患者依从性等方向发展。

表4 国内紫杉醇新剂型受理情况

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