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导读：RNA的精确调控是一种质量控制机制，对正常发育和疾病预防具有重要意义。异常RNA需要识别和破坏，以避免翻译有缺陷的蛋白质。细胞周期蛋白依赖性激酶13 (CDK13)激活RNA监控机制来降解异常RNA，也具有肿瘤抑制功能。发现表明，RNA监控可能具有以前未被认识到的肿瘤抑制作用。
近日，由哈佛大学Leonard I. Zon和Megan L. Insco领衔的研究团队在顶级期刊《Science》上发表了一篇题为“Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance”的重要研究成果，该研究表明细胞周期蛋白依赖性激酶13（CDK13）发生突变，而富集在细胞中的ptRNAs（转录过程中过早终止的RNA）可以进入细胞质，并翻译成携带有内含子信息的蛋白，加速癌症的进展。在CDK13及其下游基因没有突变的情况下，它们可以发挥核RNA监控作用，降解致癌的ptRNAs。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7625
研究背景
01
RNA 监控途径检测并降解有缺陷的转录物以确保 RNA 保真度。研究人员发现破坏的核 RNA 监控是致癌的。细胞周期蛋白依赖性激酶 13 ( CDK13 ) 在黑色素瘤中发生突变，患者突变的CDK13加速斑马鱼黑色素瘤。CDK13突变导致异常 RNA 稳定性。ZC3H14 磷酸化需要 CDK13，这对于促进核 RNA 降解是必要且充分的。突变体 CDK13 无法激活核 RNA 监控，导致异常的蛋白质编码转录本被稳定和翻译。强制的异常 RNA 表达加速斑马鱼的黑色素瘤。研究人员在许多恶性肿瘤中发现了编码核 RNA 监控成分的基因的反复突变，将核 RNA 监控确立为肿瘤抑制途径。激活核 RNA 监控对于避免异常 RNA 的积累及其对发育和疾病的后续影响至关重要。
转录细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 是一个激酶家族，可直接控制基因表达。研究人员检查了公开可用的黑色素瘤患者数据中的转录 CDK 基因座，以研究这些激酶中的任何一种是否可以成为黑色素瘤的治疗靶点。意外的是，研究人员观察到黑色素瘤中CDK13激酶结构域突变的富集，表明 CDK13 是一种显性失活的肿瘤抑制因子。因此，研究人员研究了突变体 CDK13 介导的肿瘤发生的机制。
研究结果
02
CDK13在3.9%的皮肤黑色素瘤中发生突变，这些突变是通过考虑突变负荷和严重程度的计算工具来测量的。与黑色素瘤（2.2 倍）和其他癌症（1.8 倍）中其余蛋白质的突变相比，激酶结构域突变更加丰富，表明显性负活性。
因为 CDK13 与已知的转录激酶相关，研究人员通过量化差异外显子使用来测试全局基因表达表型。研究发现CDK13突变表达或功能丧失导致第一外显子的表达比最后外显子增加，这表明短RNA的积累。
为了阐明突变体 CDK13 的致癌机制，研究人员对 CDK13 进行了免疫沉淀，并发现与 polyA 尾部外泌体靶向 (PAXT) 复合体相关的蛋白质结合，该复合体靶向 ptRNA 以在细胞核中降解。
研究人员发现 ptRNAs 在其他 CDK13 mut癌症中积累。为了确定 ptRNA 表达是否足以加速肿瘤发生，研究人员在斑马鱼模型中表达了两种人类 ptRNA，发现它们都加速了黑色素瘤的发生。最后，研究人员发现额外的核 RNA 监控成分在癌症中反复发生突变。这些实验表明，ptRNA 可以促进癌症表型，并且监控异常 RNA 的成分在癌症中发生了突变。
核RNA监控缺陷是一种致癌机制
研究意义
03
总的来说，Zon/Insco团队发现了一个广泛存在于多种癌症的新型抑癌/致癌机制，而且CDK13及其下游基因的突变在癌症中出现的频率并不低，因此这一发现或许开辟了一个新的癌症治疗方向。
尤其指的一提的是，肿瘤中ptRNA的积累可能会产生大量的新抗原，这对于癌症免疫治疗或许有类似于肿瘤突变负荷（TMB）那样的指导意义。
参考资料：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7625
