Nat Commun丨钟辉/魏从文/吴飞翔等合作发现非肥胖型非酒精性脂肪肝的发病新机制及二甲双胍潜在的治疗作用

 

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是最常见的慢性肝病，与体重指数 (BMI) 增加和糖尿病的发生密切相关。BMI值正常的非肥胖人群也会出现NAFLD，即非肥胖型NAFLD人群【1,2】。非肥胖型NAFLD人群占NAFLD型人群的40%以上，与肥胖型NAFLD人群相比，非肥胖型NAFLD患者患2型糖尿病 (T2DM)、肝纤维化和一些严重肝病的风险更高【3】。此外，非肥胖型NAFLD人群肝脏相关的死亡率几乎是肥胖型NAFLD人群的2倍【4】。因此，肥胖以外的危险因素可能在非肥胖型NAFLD人群的病理生理学中发挥关键作用。

2021年12月1日，军事医学研究院钟辉研究员、魏从文副研究员，与广西医科大学附属肿瘤医院吴飞翔教授、中国人民解放军第三医学中心杨晓莉教授等合作在Nature Communications杂志上发表文章GP73 is a TBC-domain Rab GTPase-activating protein contributing to the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease without obesity，发现高尔基体膜蛋白73（GP73）是一种Rab GTP酶激活蛋白 (GAP, GTPase-activating protein)，在非肥胖型非酒精性脂肪肝的患者中，GP73的表达水平明显升高。GP73通过其GAP活性调节极低密度脂蛋白-载脂蛋白B（VLDLs-ApoB）从肝内向肝外输出，从而使肝脏中的TG、CHO等脂类向肝外运输受阻，进而促使了非肥胖型NAFLD的形成。此外，研究还发现二甲双胍能够抑制GP73的GAP活性，恢复脂类物质向肝脏外运输的正常功能，具有对非肥胖型非酒精性脂肪肝病潜在的治疗作用。

通过序列分析，GP73具有已知的大多数GAP共享的同源催化TBC (Tre-2/Bub-2/Cdc-16)结构域，该结构域使用保守的精氨酸和谷氨酰胺指。通过水解实验研究发现，GP73是一种真正的GAP，其活性酶位点位于R248和Q310，其具有靶向Rab23的GAP水解活性。

在普通饲料的喂养下，利用腺病毒（AAV）在小鼠肝脏中高表达GP73后，小鼠表现出非肥胖的NAFLD表型，其特征是体重下降、肝内脂质分泌障碍和胰岛素抵抗，而在肝脏中高表达GAP非活性形式的GP73的小鼠中却不再出现这些表型，揭示了GP73诱导的非肥胖型NAFLD表型依赖于其GAP活性。值得注意的是，通过小鼠模型研究证明，二甲双胍可以抑制GP73的GAP活性，减轻GP73诱导的非肥胖NAFLD的肝内脂质累积、空腹血糖升高等表型。

最后，通过构建非肥胖型NAFLD小鼠（HFHCC）模型研究表明，HFHCC小鼠模型肝脏中GP73mRNA水平显著升高，而通过GP73 siRNA可改善非肥胖NAFLD小鼠模型的全身代谢表型。并且，在非肥胖型NAFLD病人中，血清中GP73水平病理性升高。

该研究揭示了GP73在非肥胖型NAFLD发生发展中的病理生理作用，扩展了非肥胖型NAFLD的发病机制，并为临床干预提供了潜在的机会。

 

图2. GP73参与非肥胖型非酒精性脂肪肝的发病机制的分子机制

军事医学研究院钟辉研究员、魏从文副研究员，广西医科大学附属肿瘤医学吴飞翔教授，中国人民解放军总医院第三医学中心杨晓莉教授，北京热景生物技术有限公司高琦，中国人民解放军总医院第五医学中心方毅教授为本文的共同通讯作者；军事医学研究院硕士研究生彭雨蒙、中国人民解放军总医院第二医学中心曾强教授、军事医学研究院万禄明助理研究员、清华大学医学院博士研究生麻恩浩、军事医学研究院硕士研究生李辉龙、博士后杨小盼为本文的共同第一作者。

 

文章链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-021-27309-1

制版人：十一

参考文献

1. Buzzetti, E., Pinzani, M. & Tsochatzis, E. A. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism 65, 1038-1048, doi:10.1016/j.metabol.2015.12.012 (2016).

2. Eslam, M., Fan, J. G. & Mendez-Sanchez, N. Non-alcoholic fatty liver disease in non-obese individuals: the impact of metabolic health. Lancet Gastroenterol Hepatol 5, 713-715, doi:10.1016/S2468-1253(20)30090-X (2020).

3. Kim, D. & Kim, W. R. Nonobese Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 15, 474-485, doi:10.1016/j.cgh.2016.08.028 (2017).

4. Zelber-Sagi, S. et al. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study. J Hepatol 47, 711-717, doi:10.1016/j.jhep.2007.06.020 (2007).

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