Sci Adv | 刘友华/傅海燕团队揭示Fibrillin-1的组织微环境在慢性肾病中的重要作用
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关键词：
揭示
资讯来源：BioArt + 订阅账号
发布时间：
2021-02-02
责编 | 酶美
在全世界范围内，慢性肾脏病（CKD）发病率不断增加，已成为全球性重大公共健康问题。CKD进展往往伴随毛细血管稀疏化，其特征是由于内皮细胞的丢失导致的毛细血管密度降低。广泛的研究表明，血管稀疏与CKD的发生，发展和严重程度密切相关。尽管在过去的几十年中进行了深入的研究，但对CKD进程中导致内皮细胞丢失的原因了解甚少，许多早期的研究集中于血管生成因子如VEGF的失调。然而，这些因素的干预性治疗CKD常常导致结果不一甚至相反。因此，我们需要重新思考CKD中血管稀疏化的机制并寻找新的治疗对策。
近日，南方医科大学南方医院刘友华/傅海燕课题组在Science Advances上在线发表题为“Fibrillin-1-enriched microenvironment drives endothelial injury and vascular rarefaction in chronic kidney disease”的文章，揭示了富含Fibrillin-1的组织微环境在驱动慢性肾脏病中的内皮损伤和血管稀疏中的核心作用。
研究人员首先制备了西藏小型猪的脱细胞肾组织支架
（kidney tissue scaffold, KTS），在体外将人脐静脉内皮细胞
（HUVEC）接种于正常或UUO猪肾脏制备的KTS中，观察内皮细胞增殖和凋亡的情况。研究人员发现与对照组相比，源于UUO肾的KTS能诱导人脐静脉内皮细胞
（HUVEC）的凋亡，促进Caspase-3，PARP-1，Fas和p53蛋白的表达。源于UUO肾的KTS也促进HUVEC中内皮素-1
（ET-1）的表达，并且抑制c-fos和Cyclin D1的表达。这些结果表明纤维化微环境不利于内皮细胞的生存和增殖。
研究人员接下来制备了单侧缺血再灌注
（UIRI）小鼠的KTS，通过质谱蛋白质组学分析对照和UIRI组中KTS蛋白的表达差异。质谱蛋白质组学分析鉴定出在假手术和UIRI肾脏的KTS中，Fibrillin-1是纤维化肾脏的KTS中上调最高的蛋白之一。在体外，Fibrillin-1能抑制HUVEC的增殖和增殖相关蛋白c-fos, PCNA, c-Myc、Cyclin D1的表达。Fibrillin-1也诱导了HUVEC中凋亡相关的Fas，FasL, FADD和p53蛋白的表达。研究人员通过RNA测序
（RNAseq）分析了HUVEC接种在正常和UUO猪肾来源KTS上的基因表达变化，结果表明来自对照组和UUO组KTS培养的HUVEC细胞的mRNA聚类明显不同。在体外，Fibrillin-1可以激活整合素αvβ6/TGFβ/Smad3信号通路造成内皮细胞损伤。
研究人员进一步发现，在患有各种CKD的患者肾脏活检中，Fibrillin-1被明显诱导，其主要位于患病肾脏的肾小管中。与健康受试者相比，CKD患者血清Fibrillin-1水平显著升高，并且与CKD的严重程度密切相关，血清Fibrillin-1水平与eGFR呈负相关，与血清肌酐、尿素氮、胱抑素C、可溶性尿激酶受体
（suPAR）呈正相关。此外，在多种肾纤维化动物模型中，Fibrillin-1的表达显著上调。通过shRNA方法敲低Fibrillin-1的表达，可以减少UIRI动物模型中的毛细血管稀疏化，并抑制 Fibronectin、α-SMA、Collagen I、ET-1 的表达，恢复Endomucin的表达和肾脏内毛细血管密度，改善UIRI后的肾脏纤维化。
综上，
这项系统的研究揭示了富含Fibrillin-1的组织微环境是肾脏内皮细胞的一种不利生存微环境，导致慢性肾脏病的毛细血管稀疏化。靶向抑制Fibrillin-1可以是保护肾脏毛细血管网络完整性和抵抗CKD中毛细血管稀疏化的新型治疗策略。
南方医科大学南方医院
刘友华教授和
傅海燕教授为文章的共同通讯作者；同一单位的
李莉、廖巾琳和
袁倩博士为该文章的共同第一作者。
https://advances.sciencemag.org/content/7/5/eabc7170
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