鱼油中含有丰富的高不饱和脂肪酸，包括ω-3脂肪酸中的二十碳五烯酸
(
EPA
)
和二十二碳六烯酸
(
DHA
)
。鱼油因其特殊的保健功效而被广泛应用于强化食品中，可以预防心血管疾病、癌症、和阿尔茨海默病等。此外，鱼油中的脂肪酸还被认为可以用于治疗其他疾病，包括肥胖、2型糖尿病、抑郁症、非酒精性脂肪肝和炎症等。美国心脏协会建议有冠心病记录的患者每天从富含油脂的鱼类或鱼油胶囊中摄入大约1克的EPA和DHA，同时EPA-DHA补充剂可能对患有严重高甘油三酯血症
(每分升甘油三酯为500毫克[5.6 mmol /升])
的患者有用，对他们来说所需有效剂量更高：每天2 - 4克EPA-DHA可将甘油三酯水平降低20% - 40%
【1】
。近年来，鱼油消费已经呈现出强劲的增长趋势，特别是随着全球心血管和心脏疾病患者人数的增加进一步导致了鱼油消费量的增长，进而推动了全球鱼油市场的发展。据统计，早在2021年，全球鱼油市场规模为23亿美元，预计到2030年，鱼油市场规模将达到218亿美元。但是，每天2-4克的鱼油对于每个人来讲还是很不方便，而且可能还没有达到最好的效果。因此，发展高亲和力的鱼油替代品已刻不容缓。
鱼油中改善代谢的ω-3脂肪酸是重要的信号分子，被细胞膜上的游离脂肪酸受体4
(
FFAR4
)
，又称为GPR120所识别。GPR120是一种能够被长链脂肪酸酸识别的G蛋白偶联受体，是治疗2型糖尿病的一种潜在的新治疗靶点。我国科研工作者在鱼油受体GPR120的研究领域做出过系列重要工作。例如，中国科学技术大学的周荣斌教授和田志刚院士发现GPR120可以识别鱼油成分中的 ω-3 脂肪酸和内源性脂类配体，抑制NLRP3炎症小体激活以及caspase-1、IL-1b分泌，改善 NLRP3炎症性依赖性炎症和代谢紊乱
（图1）
【2】。而山东大学于晓和孙金鹏研究团队在研究中发现胰岛δ细胞上的GPR120通过感知内源性脂肪酸配体油酸
（OA）
和亚油酸
（LA）
，抑制SST分泌，进而促进β细胞的胰岛素分泌，并且具有改善胰岛炎症，维持胰岛稳态的功能【3】。孙金鹏教授还和杜吕佩教授一起开发了多个靶向GPR120的Arrestin信号途径的多个配体【4, 5】。有趣的是，OA和LA的不饱和双键位于脂肪酸链的不同位置，其是否和他们在体内完全不同的功能有关，是很有意思的谜题。探究脂肪酸受体如何识别不同的不饱和脂肪酸类型，并产生具体的信号功能，成为亟需解决脂肪酸信号转导和代谢的重要科学问题。
图1：GPR120下游G蛋白和arrestin介导的信号通路及功能
2023年3月2日，山东大学孙金鹏教授，冯世庆教授，于晓教授与浙江大学张岩教授团队通力合作，共同在Science杂志在线发表了最新的研究成果
Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor
，
本项研究进行了系统药理学分析，结合结构生物学，计算生物学和细胞功能实验，阐明GPR120受体内的芳香族氨基酸可以通过π-π作用识别特定的双键，进而影响不同的下游信号转导。
该研究采用冷冻电镜技术解析了多个不同的脂肪酸配体与GPR120-G蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构，填补了长链脂肪酸识别G蛋白偶联受体领域的空白，揭开了脂类受体GPR120激活G蛋白的神秘面纱。该研究发现GPR120至少九个芳香氨基酸残基可以选择性识别不饱和脂肪酸中特定位置的双键的排列，并将它们转化为不同的信号输出，形成一种像钢琴键一样的编码。根据这些发现，提出了一种“钢琴键盘”模型，用于GPR120识别脂肪酸中的不饱和双键。一连串的双键构成了脂肪酸呈现的“键盘”，而特定的芳香氨基酸残基则是GPR120的“手指”。GPR120的“手指”与不饱和脂肪酸“键盘”的接触能够产生不同的“曲调”来指导生物功能。这些有趣的发现，包括阐明膜蛋白感知自然进化的不饱和双键的基本机制，即在特定位置具有不同双键修饰的脂肪酸“键盘模型”及其与偏好性信号转导的选择性连接，将会引起读者的广泛兴趣。同时还发现只有有益的ω-3脂肪酸能够激活Gs信号，而其他脂肪酸和合成激动剂则不能。最近的研究表明 GPR120的Gs活性有助于改善脂代谢，Gs偶联的具体特征及其与ω-3双键识别的联系可用于指导针对GPR120的有效药物开发。通过结构分析和计算模拟进一步表征了将 GPR120在配体口袋内的双键识别与细胞质侧的特定结构特征联系起来的传播路径。发现位于TM3和TM4的构象锁负责Gs信号的产生，而TM2和TM6-TM7的构象锁将GPR120配体口袋内的特定π:π相互作用与选择性Gq的细胞质结构重排紧密相连。该研究确定了GPR120-Gi界面的独特特征，并阐明了与疾病相关的GPR120的SNP错义突变的结构基础。
本研究解析了鱼油中不饱和脂肪酸通过受体实现跨膜信号转导的机制，破译了膜蛋白识别脂肪酸中不饱和双键排列的密码。该研究将引起对糖尿病、代谢疾病和GPCR研究领域感兴趣或从事研究的读者的关注，为发展高亲和力的鱼油替代品指明了方向。
浙江大学毛春友研究员、博士研究生秦娇，山东大学肖鹏教授、博士研究生陶晓娜、张超，山东大学齐鲁医院博士后贺庆涛博士为本文共同第一作者；山东大学孙金鹏教授、浙江大学张岩教授、山东大学于晓教授和山东大学冯世庆教授为文章共同通讯作者。贺庆涛博士由孙金鹏教授、冯世庆教授和于晓教授共同指导。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/science.add6220
制版人：十一
1. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2439-50.
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3. Diabetes. 2022 Jul 1;71(7):1454-1471.
4. Eur J Pharmacol. 2015 Sep 15;763(Pt B):160-8;
5. Future Med Chem. 2015;7(18):2429-37
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