个人中心
我是园区
退出
您还不是认证园区！
赶快前去认证园区吧！
作者：Kirkland Hwang
微信公众号：蹊之美股生物医药 / CaesarBiotech
标的公司：Molecular Templates Inc.（NASDAQ：MTEM）
• Molecular Templates将对治疗多发性骨髓瘤的第二代靶向CD38 ETB（TAK-169）拥有完全所有权
• 第一代ETB（MT-3724）已停止研发，公司将重点开发下一代ETB候选产品，包括临床阶段MT-5111、TAK-169和MT-6402
Molecular Templates公司（以下简称MTEM）是一家临床阶段的生物制药公司，专注于研究和开发专有的靶向生物治疗药物工程化毒素体（ETBs）。该公司于今日宣布，在与其合作研发公司武田制药（Takeda）协商后，MTEM将收回TAK-169的全部权利，包括武田制药的临床开发。MTEM还宣布，决定停止其唯一的第一代ETB（MT-3724）研发，而专注于下一代ETB（ETB MT-5111、TAK-169和MT-6402），以及推进针对CTLA-4、CD20、SLAMF-7和CD45等靶点的下一代ETB候选药物的临床前研究。
武田已告知，其决定移交TAK-169（针对CD38的第二代ETB）的全部权利的决定，是武田不断进行产品组合优化的结果。MTEM认为TAK-169对多发性骨髓瘤具有新的作用机制，是一种强有效的分子。在体内模型中，药物显示出良好的安全性和有效性，并对Daratumumab治疗耐药的患者有效。
TAK-169正在进行一项含有6个不同剂量组的剂量爬坡临床一期研究，其中第一个患者已于2020年2月开始给药。截至目前，武田制药已在第一阶段研究中登记并治疗了4个受试者，无致命性毒性，无毛细血管渗漏综合征（CLS）迹象。试验尚未达到最大耐受剂量（MTD），患者筛查、剂量递增仍在进行中。评估到1例单剂量限制毒性（2级心肌炎），其在第三次给予TAK-169后，该患者肌钙蛋白I轻度升高，但无心电图或超声心动图异常，无临床症状；患者高敏肌钙蛋白稳定增高，但因研究计划中无基线水平测定，因此无法进行对比。一位独立的放射科医生和一位心脏病专家回顾了该病例的影像学表现，认为心肌炎的证据从弱到中度不等，且受试者有多个预先存在的心脏危险因素。在其余受试者中，尚未观察到其他心脏不良事件。最低剂量队列的药代动力学和药效学数据与预测结果一致。
MTEM期待能加速这项安全性和剂量探索研究的全面注册和试验完成，其生产的TAK-169已通过武田制药的认证，并能保证充足药物供应，以保证这项临床一期研究按计划顺利开展。MTEM对TAK-169所有权的拿回，预计会带来2021年运营成本的下降，根据MTEM其现金仍然足够运营至2023年下半年。在将TAK-169的全部权利转让给MTEM后，根据合作协议的条款，MTEM将支付给武田制药未来TAK-169净销售额的低个位数的抽成。MTEM预计，TAK-169研发过渡将在未来90天内进行。
在全面开发TAK-169的同时，MTEM决定停止开发MT-3724，以集中资源用于开发下一代ETB。如前报道，MT-3724在临床二期MT-3724单药治疗研究中，发生1例受试者5级CLS致治疗相关死亡后，被美国食品和药物管理局（FDA）部分临床搁置。使用了特定批次MT-3724治疗的该患者和其他受试者中观察到了显著的药代动力学分析读数升高，但除该例死亡患者，任何剂量的其余受试者中均未观察到危及生命的CLS事件；在任何其他批次的MT-3724材料中，使用剂量为50 mcg/kg或更低的单药治疗也未观察到2级或更高级别的CLS。FDA在3月下旬将MT-3724处于临床完全暂停状态，并要求提供更多信息和开发一种新的MT-3724特异性定量分析方法，这将占用MTEM的大量时间和经费。MTEM也已停止了所有MT-3724研究中的给药。基于上述情况，MTEM现决定停止开发MT-3724，将其资源集中用于开发下一代ETB。
目前，对其他候选ETB药物的试验或计划仍未改变，包括MT-5111、TAK-169和MT-6402，所有这些产品都应用了下一代ETB结构，其设计旨在降低或消除先天免疫的倾向，包括CLS。此外，除MT-3724外的所有MTEM-ETB被设计和制造为更均质的产品，以避免产生包括蛋白质聚集物在内的多种其它成分。
关于TAK-169
TAK-169由1个对CD38具有亲和力的单链可变片段（scFv），融合酶活性的去免疫的SLT-A组成。TAK-169以SLT-a介导细胞毒性方式结合并杀死表达CD38的细胞，专门设计以避免与Daratumumab（第一个被批准的靶向CD38的单克隆抗体）竞争以克服其肿瘤耐药的主要机制。在临床前研究中，TAK-169在Daratumumab耐药下仍有疗效，因此TAK-169有潜力与已批准的靶向CD38治疗联合使用。TAK-169介导的核糖体抑制和细胞死亡发生在细胞内，故肿瘤微环境的变化（如CD55/59上调），及抑制免疫介导机制（如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或补体依赖性细胞毒性（CDC）），预计将不会抑制TAK-169的活性。
