Nectin-4 ADC，中国创新药的me better机会？

“Nectin”来源于拉丁语necto，意为“连接”。Nectin-4（基因名为PVRL4，脊髓灰质炎病毒受体4）是一种不依赖Ca2+的类免疫球蛋白，与其他Nectin（Nectin-1，-2和-3）一起主要参与细胞间的粘附，对于实现细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程至关重要^[1]。

相较于其他Nectin，Nectin-4广泛存在于实体瘤中，在尿路上皮癌，乳腺癌，肺癌，头颈癌，卵巢癌等肿瘤中均具有极高的表达。而在正常组织中表达较低。研究发现，Nectin-4可通过激活P13K/Akt通路促进肿瘤的增殖和迁移，是一种肿瘤相关诱导剂^[2]。这些特性使Nectin-4成为了一种理想的抗肿瘤药物靶点。

Seagen/Astellas合作开发的Padcev（enfortumab vedotin）是靶向Nectin-4 ADC的首款新药。获批于2019年12月18日，这款药物从递交上市申请（BLA）到获批仅用了2个月时间，并且上市后快速打开了市场，2022年全球销售额已达7.58亿美元。

Nature此前发表的一篇报告指出，全球ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元，其中Padcev的销售额将达到35亿美元，成为仅次于阿斯利康/第一三共HER2 ADC药物Enhertu（T-DXd）的明星产品^[3]。上个月，辉瑞更是豪掷430亿美元收购Seagen，将Padcev和另外3款已实现商业化ADC药物收入了囊中。

Padcev商业化的优异表现这得益于尿路上皮癌巨大的治疗市场，尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱癌类型，当膀胱和尿道其他部位的尿路上皮细胞异常或不受控制生长时，就会发展为UC。据报告，全球膀胱癌每年新发病例约57.3万例，死亡21.2万例^[4]，其中约90%患者为UC病例^[5]。约有12%的病例被发现时已进展为局部晚期或肿瘤发生转移^[6]，而转移性UC患者的5年生存率仅为5%^[7]。FDA基于单臂II期EV-201研究队列1的结果火速批准Padcev上市，用于既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC。125例受试者的客观缓解率 (ORR) 为44%，中位PFS为5.8个月，中位OS为11.7个月。这一突破改变了晚期尿路上皮癌近30年无药可医的治疗现状。也让Nectin-4疗法逐步进入研究者的视野。

投身于开发Nectin-4靶向药物的玩家也日渐增多。竞争激烈程度虽不及各大药企挤破头入局的HER2、TROP2、Claudin 18.2等肿瘤免疫靶点，但是根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球在研Nectin-4 靶向药物也已有25款，其中8款进入临床开发阶段。不过值得骄傲的是，除了Padcev外，3款已开展临床研究的Nectin-4 ADC候选药物均由国内企业自主研发，包括迈威生物的9MW2821、百奥泰的BAT8007、石药集团的SYS6002，另外，科伦博泰的SKB410已获批临床，尚未登记临床信息。并且9MW2821是国内首个、全球第二个获批进入临床试验的靶向Nectin-4 ADC创新药。

Nectin-4疗法的“战国时代”

Padcev是由靶向Nectin-4的单抗enfortumab与MMAE通过随机偶联获得，针对晚期尿路上皮癌。这款全球首批Nectin-4 ADC虽已成功实现商业化，改变了晚期尿路上皮癌近30年无药可医的治疗现状。然而，Padcev并非完美，相对于晚期尿路上皮癌的良好的治疗效果，这款nectin-4 ADC在其他实体瘤中的表现平平，迄今在其他实体瘤中尚无突破进展。此外，眼毒性，肺毒性及血液毒性等问题也限制了这款药物的广泛应用^[8]。这也给后来者在这一领域突破带来了潜在的重大机会^[9,10]。

Bicycle Therapeutics公司开发的Nectin-4靶向双环肽偶联毒素（BTC）BT8009目前处于临床I/II期阶段。其含有一个能够结合Nectin-4的双环肽，通过惰性肌氨酸链和可裂解linker偶联于MMAE。BT8009能够快速穿透肿瘤组织，快速释放并长期保留MMAE，但是它在血浆中的半衰期很短，因此可使暴露到其他组织的毒素降低^[11]。

Emergence的Nectin-4 ADC候选产品ETx-22的抗体通过改良后具有高度特异性，不结合皮肤表达的Nectin-4。其Payload为α-鹅膏菌素（alpha‑Amanitin），对处于增殖和静息状态肿瘤细胞均有抑制活性。此外，其linker上增加了一个内源性肌氨酸链，改善了ADC的药学性质^[12]。目前该项目仍在临床前阶段。

迈威生物的ADC药物依据第三代定点偶联技术IDDC^TM 构建 。经专利检索，推测9MW2821采用了基于双取代马来酰亚胺的二硫链桥接定点偶联技术，与同类技术相比，其偶联过程可靠，偶联产物更加均一，反应后经纯化获得的抗体偶联物终产品碎片峰低于3%，优于其他桥连定点技术开发的ADC药物。

此外，9MW2821在药效上也有优异的表现。该分子不仅在尿路上皮癌上具有良好的治疗效果。在其他实体瘤中，诸如乳腺癌，非小细胞肺癌中，也相较于Padcev具有更好的治疗效果以及更低的起效剂量。这给予这款ADC新药在临床开发中带来一定的想象空间。

根据迈威生物公告的披露，9MW2821在亲和力、内吞性质、初步的体内及体外药效活性、药物代谢性质、初步安全性等方面均表现出良好的成药性；其在多种动物肿瘤模型中也显示了良好的抑瘤效果。此外，研究表明其在食蟹猴、小鼠体内的安全性均优于Padcev，具有更好的治疗窗。

频传捷报，Nectin-4未来可期

近日，默沙东、安斯泰来和Seagen三家同时宣布FDA加速批准Keytruda联合Padcev一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。这是首款一线治疗mUC的PD-1和ADC联合疗法。据报道，Keytruda联合Padcev的ORR为68%（95% CI：58.7-76.0），完全和部分缓解率分别为12%和55%。

Nectin-4这一靶点除了在联合疗法中取得突破。在其他适应症的拓展中，Nectin-4也热闻不断。近日，迈威生物公布了9MW2821治疗实体瘤的单臂、开放标签、剂量递增和队列扩展I/II期研究（NCT05216965）数据。初步数据显示，在II期临床研究推荐剂量（RP2D）下，12例尿路上皮癌受试者的ORR达50%，疾病控制率 (DCR) 达100%；此外，6例宫颈癌患者的ORR达50%，疾病控制率（DCR）达100%。

从初步的临床数据上看，9MW2821的在mUC上ORR达到了50%，显示了Nectin-4靶点在尿路上皮癌的巨大临床应用潜力，更让人振奋的是，宫颈癌患者的ORR也达到50%。这一结果也是Nectin-4靶向疗法首次在尿路上皮癌之外的癌种中获得的首次突破。

Nectin-4治疗领域的频频捷报也必将给后续开发Nectin-4 ADC的企业带来信心。ClinicalTrials.显示，Padcev正在加速布局免疫疗法及多个尿路上皮癌新适应症的临床开发。

作为潜在竞争者，9MW2821的开发策略则是多癌种齐头并进，迈威生物在公布临床数据的同时表示，公司正在积极推进9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、HER2阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等多个队列扩展入组。而率先拿到宫颈癌患者50%的ORR数据是否意味着9MW2821在其他适应症中率先取得突破，在竞争者中脱颖而出，让我们拭目以待。

总结

Nectin-4作为肿瘤特异性表达的靶点，为新药研发提供了新的靶标。Padcev的上市意味着其疗效已经在临床上得到肯定，且随着疗效在更多临床研究中得到确认，其市场空间有望进一步扩大。基于这一赛道的广阔前景，Bicycle、Emergence以及国内迈威生物试图通过公司改良的技术平台实现药物的优化，以期提高药物的疗效和安全性，从而成为潜在me better/best药物。9MW2821作为首款获得临床数据的国产Nectin-4 ADC药物，基于迈威生物定点偶联技术使得该药物的均一性显著提升，有望超越Padcev，成为Nectin-4 ADC领域潜在me better新药。

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[1].Subhajit Chatterjee, Saptarshi Sinha. Nectin cell adhesion molecule-4 (NECTIN-4): A potential target for cancer therapy. European Journal of Pharmacology. Volume 911, 15 November 2021, 174516. DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174516

[2]. Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, An Z, Morrison K, Shostak Y, et al. Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 Is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models. Cancer Res 2016;76:3003-13.

[3].Nature： 抗体偶联药开发概览及市场预测（医药魔方）

[4].International Agency for Research on Cancer. Cancer Tomorrow: Bladder. http://gco.iarc.fr/tomorrow. Accessed Mar 6, 2023.

[5].American Society of Clinical Oncology. Bladder Cancer: Introduction (12-21). https://www.cancer.net/cancer-types/bladder-cancer/introduction. Accessed Mar 6, 2023

[ 6 ]. National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer stat facts: bladder cancer. 2022. Available at https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Accessed Mar 6, 2023.

[ 7 ]. SEER. Cancer stat facts: bladder cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html.  Access ed September 2020.

[ 8 ]. Rigby M, Bennett G, Chen L, Mudd GE, Harrison H, Beswick PJ, et al. BT8009; a Nectin-4 targeting Bicycle® Toxin Conjugate for treatment of solid tumors. Mol Cancer Ther 2022.

[ 9 ]. McKean M, Baldini C, Verlingue L, Doger B, Falchook G, Italiano A, et al. Abstract CT025: BT8009-100 phase I/II study of novel bi-cyclic peptide and MMAE conjugate BT8009 in patients with advanced malignancies associated with nectin-4 expression. Cancer Res 2022;82:CT025-CT.

[10 ]. Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, Loriot Y, Duran I, Lee JL, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 202 1;384:1125-35.

[11]. https://www.bicyclether apeutics.com/wp-content/uploads/BT8009_TiP-5_May_2021.pdf

[12] . 厉害了 ！ 这家公司 的License in玩出了新境界（医药魔方）

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