基石药业PD-L1×4-1BB×HSA多特异性抗体中国临床试验申请获受理

7月7日，基石药业宣布，靶向PD-L1x4-1BBxHSA的多特异性抗体CS2006/NM21-1480在中国的临床试验申请（IND）获中国国家药品监督管理局药品审评中心受理。

CS2006/NM21-1480是基石药业合作伙伴Numab基于其独有的λcap™技术和MATCH™平台设计研发， 2019年5月，基石药业获得该产品（原代号：ND021）在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）、韩国和新加坡的独家开发和商业化权利。

ND021是一种针对三个靶点的特异性 抗体片段分子，可以同时结合PD-L1与4-1BB，并且还可以结合人血清白蛋白（HSA），根据设计，CS2006/NM21-1480仅在与肿瘤细胞表面上的PD-L1结合的情况下才会与4-1BB的独特抗原表位相结合，激活抗癌T细胞，从而可能避免出现传统4-1BB激动剂单抗和双抗在临床试验中观察到的肝毒性。

ND021结构示意图（来源：Numab官网）

 

ND021独特的单价（monovalent）结构使其在安全窗和抗癌谱方面有很大的优势，也正是由此吸引了基石药业的注意力。具体表现在以下几个方面：

 

1）ND021中的4-1BB抗体片段为单价，单分子在游离状态（如血液中）没有活性。4-1BB属于TNF家族成员，三聚体是基本的活性分子单元。所以只有ND021结合肿瘤上的PD-L1后，4-1BB抗体片段才能形成三个以上的多聚体，继而有效的激活T细胞上的4-1BB分子。这种设计大大地增加了扩大药物安全窗口的可能性。

2）除了全新的独特的结合表位（epitope）外， ND021所用的4-1BB抗体片段属于常规亲和力，而不是特意将亲和力降低的抗体片段。这样的分子，确保了完整的4-1BB激活潜力（油门作用），最大限度地刺激抗癌T细胞的生存与扩增。

3）ND021所用的PD-L1抗体片段具有超级亲和力，比常规的药用PD-L1抗体强10倍以上。超级亲和力不但确保了单价情况下对PD-1/PD-L1的有效阻断，更重要的是减低了对肿瘤表面PD-L1绝对表达量的要求。换句话说，ND021有更广谱的抗癌潜力。不但对PD-L1高表达的肿瘤有效，对中、甚至低PD-L1表达的肿瘤也有效。同时也可以克服肿瘤内部PD-L1表达的不均一性，做到治疗均一有效。

4）ND021结构中，PD-L1和4-1BB抗体片段的亲和力差异性甚大，在25倍左右。这种独特的设计使得ND021优先与PD-L1结合，在肿瘤表面形成多聚体，然后才会与4-1BB的独特抗原表位相结合，激活抗癌T细胞。根据药物动力学模型推断，ND021对PD-L1的超高亲和力使得4-1BB多聚体形成和T细胞激活只依赖于ND021药物浓度，并成正比线性关系，与肿瘤PD-L1表达水平无关。在临床上，这个特性可以更准确地推断药物暴露量，更容易更准确地给药。

5）与已报道的PD-L1和4-1BB双特异抗体不同，ND021没有使用抗体的Fc片段，而是使用了HSA抗体片段，以与HSA结合延长药物的半衰期。没有Fc功能，完全消除了与任何一种FcγR亚型的结合，最大限度地限制PD-L1阳性肿瘤细胞以外的4-1BB激活，进一步增加ND021的安全性。简单讲，ND021通过结合HSA，实现了更长的体内半衰期，可以减少给药次数，使病患用药更方便，同时也能进一步促进ND021的肿瘤靶向作用。

6）以HSA抗体片段延长半衰期，还将ND021总分子量降至80kD，只是常规抗体的二分之一。增加了ND021在肿瘤内的穿透率，达到最好的疗效。

 

ND021作用机制示意图（来源：Numab官网）

 

综上所述，ND021相比组合疗法有给药更方便的优势，独特的结构设计让其仅在肿瘤微环境中产生抗癌作用，不会在血液中活跃而“流窜”全身，能够极大程度地控制毒性。同时，ND021还可能克服PD-L1单抗癌种受限、疗效受限、人群受限的问题，覆盖更广泛的患者人群。

基石药业首席科学官谢毅钊博士表示：“此次CS2006/NM21-1480临床试验申请获受理是基石药业管线2.0战略进程中的一个重要里程碑。该产品已于2020年4月在美国获批进入早期临床开发阶段，目前该研究在积极进行中。未来，我们将快速推进包括CS2006/NM21-1480在内的多个创新药物的研发，尽早为广大的癌症患者提供优质的创新疗法。”

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