【文章发表】NGS揭示II期结直肠癌患者中，预后价值优于MSI的生物标志物

 收藏

关键词：癌患者揭示生物

资讯来源：燃石医学

发布时间： 2020-09-17

■导语

POLE为DNA聚合酶ε的催化亚基，具有两种催化活性：一是DNA聚合酶活性，负责DNA新链的复制延长；二是核酸外切酶活性，负责对错配碱基进行识别和修复。编码POLE核酸外切酶的基因突变 (exonuclease domain mutations of POLE，POLE-EDMs) 将导致校正功能缺失，进而致使突变在细胞中大量累积。近些年，POLE作为治疗及预后相关分子标志物得到了广泛的关注。根据既往研究报导，POLE-EDMs在结直肠癌 (colorectal cancer，CRC) 中发生率约为1-3%^1-2，携带该变异的II–III期 CRC患者预后良好³，虽然POLE的临床价值已在多个癌种中得到初步证实，然而在II期CRC中其突变特征、免疫微环境及预后意义还有很大的探索空间。

复旦大学附属肿瘤医院大肠外科彭俊杰教授团队与燃石医学合作，通过对295例Ⅱ期CRC患者进行基于燃石凯康^®检测结果的统计分析，首次揭示了中国Ⅱ期CRC患者POLE-EDMs分子特征及预后价值。该研究近期发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》⁴（IF=9.9）上。

研究人群

本研究共纳入来自复旦大学附属肿瘤医院数据库中采用燃石凯康^®检测的295例Ⅱ期CRC患者，此外还收录了183例来自TCGA数据库及133例来自MSKCC数据库的符合筛选标准的患者数据。

研究结果

1. Ⅱ期CRC患者不同分子分型 (POLE/MSI-H/MSS) 免疫状态比较

TCGA数据集分析结果显示在Ⅱ期CRC中携带POLE-EDMs的患者相较于MSS型患者存在大量免疫相关基因的高表达。例如参与T细胞介导的细胞毒性相关基因 CD8A (1.2 fold vs MSS stage II CRCs，p=0.025)，EOMES (1.9-fold，p=0.042)，GZMA (1.5-fold，p=0.001)，GZMH (1.3-fold，p=0.018)，CXCL9 (two fold，p=0.004)，CXCL10 (2.6- fold，p<0.001)，滤泡辅助性T细胞基因 CXCL13 (2-fold，p=0.046) 和调节T细胞基因 CTLA4 (1.3-fold，p=0.015)。这些基因的上调已被证实与肿瘤预后良好相关。

Figure 1. T cell response according to tumor molecular subtype of stage II CRCs in TCGA

此外，研究中根据POLE基因突变状态将Ⅱ期CRC患者分为3组，POLE-EDMs组、POLE野生型组和non-EDMs组，其中POLE-EDMs组的CD8+等T淋巴细胞占比显著增加。同时POLE-EDMs组、MSI-H组和MSS组相比，MSI-H组中CD8+等T淋巴细胞占比介于POLE-EDMs与MSS组之间，POLE EDMs组中T淋巴细胞占比最高。较高的T淋巴细胞占比意味着更强T淋巴细胞浸润能力，能够发挥抗肿瘤活性，进一步印证了携带POLE-EDM的Ⅱ期CRC患者预后优于MSI-H的Ⅱ期CRC患者。

2、基于POLE和MSI状态的Ⅱ期CRC患者预后分析

POLE-EDMs Ⅱ期CRC患者预后最佳，5年DFS及OS优于MSI-H和MSS型CRC患者(DFS：100% vs 82.0% vs 63.0% ，p=0.013；OS：100% vs 90.3% vs 80.8%，p=0.054)。此外，MSI-H型CRC患者 5年DFS及OS优于MSS型CRC患者(DFS：p=0.020；OS：p=0.052)、POLE-EDMs CRC患者优于POLE non-EDMs和POLE野生型CRC患者(DFS：p=0.044；OS：p=0.076)。

Figure 2. Kaplan-Meier curves of disease-free survival (DFS) and overall survival (OS).

小结和启发

本项研究探索性分析了中国Ⅱ期CRC患者POLE-EDMs的分子特征、免疫微环境状态及其预后价值，证实了携带POLE-EDMs的II期肠癌患者预后较好且具有较强的T淋巴细胞浸润能力从而发挥抗肿瘤的活性，其预后价值优于目前占主导地位的微卫星状态。对于既往报道中POLE-EDMs通常与高肿瘤突变负荷共存的特征，在本项研究中再次得到证实，此外本研究在MMR基因未发生突变的dMMR患者中同样发现了POLE基因的突变，这种dMMR状态是由于hMLH1启动子甲基化导致的，这对既往报道中POLE-EDMs只出现在pMMR肿瘤中这一颇具争议的观点进行了补充。POLE的检测不仅仅可以提示患者的预后，还可以帮助临床筛选出真正可以从辅助化疗中获益的人群，对于II期肠癌患者的精准管理具有重要的临床现实意义。除此之外，分子标志物分析不仅仅局限于POLE，全面的NGS测序可以为肿瘤患者提供全面的分子特征信息，从而为临床医生提供更多的参考依据，实现真正意义上的精准诊疗。

专家介绍：彭俊杰教授

复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任医师

中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员

中国临床肿瘤协会（CSCO）营养专业委员会委员

上海市抗癌协会结直肠癌专业委员会委员

上海市抗癌协会青年理事

中国抗癌协会肿瘤遗传协作组委员、秘书

中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会（CSCRS）青年委员

中国医师协会外科医师分会结直肠癌MDT专业委员会青年委员

参考文献：

1. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 2012;487:330–7.

2. Valle L, Hernández-Illán E, Bellido F, et al. New insights into pole and POLD1 germline mutations in familial colorectal cancer and polyposis. Hum Mol Genet 2014;23:3506–12.

3. Domingo E, Freeman-Mills L, Rayner E, et al. Somatic pole proofreading domain mutation, immune response, and prognosis in colorectal cancer: a retrospective, pooled biomarker study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:207–16.

4. Mo S, Ma X, Li Y, et al. Somatic POLE exonuclease domain mutations elicit enhanced intratumoral immune responses in stage II colorectal cancer. J IMMUNOTHER CANCER 2020; 8(2).

关于燃石医学

燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，以及美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。