抗体偶联药物（Antibody drug conjugate，ADC）由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，ADC 药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效，被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。此外，ADC 药物具备与其他疗法联合的协同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者，展示出巨大的临床治疗价值。
ADC 药物通过抑制肿瘤DNA复制或
阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡。
药物进入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成ADC抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，结合至DNA 小沟或微管蛋白，抑制肿瘤DNA复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。
疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁观者效应”。
对于部分抗体靶标异质性表达的肿瘤，旁观者效应是ADC药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。
第一代ADC 药物：
以靶向CD33的Mylotarg 为代表性药物，使用鼠源抗体，免疫原性较强，易产生人抗鼠抗体；连接子不稳定，毒素在血浆中提前释放导致严重的毒性反应；细胞毒素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞。
第二代ADC 药物：
以靶向CD30的Adcetris 和靶向HER2 的Kadcyla 为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗代替鼠源单抗，采用了毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子，但药物/抗体比率（DAR）不均一，循环中的未结合细胞毒素的裸抗占比较多，竞争偶联药物抗原结合位点，降低了疗效；此外，药物过多的与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度加快、非特异性毒性增加等问题。
第三代ADC 药物：
得益于定点偶联技术的发展，可将DAR 值稳定在2-4 左右，稳定性和药代动力学得到改善；同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应，提升了疗效，降低了毒性反应。
全球共有14 款ADC 药物获批上市，国内已获批4 款。截至目前，全球已有14 款ADC药物获批上市，7 款用于血液肿瘤，7 款用于治疗实体瘤；其中有4 款ADC 药物在中国上市。Adcetris和Kadcyla 于2020 年获NMPA 批准在中国上市, Besponsa 于2021 年12 月在中国获批上市，荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗于2021 年6 月9 日在国内获批上市，是首个获批的国产ADC 新药。越来越多的ADC 药物获批激发了药企对于ADC 的研发热情，随着临床进展的推进，未来将有更多ADC 药物及适应症推进到临床后期进而获批上市。
全球已知在研ADC药物506个，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN-18.2、TROP2、CD19、c-Met、PSMA、Muc1、BCMA、nectin-4等，大多数均已有药物获批上市、经验证的成熟靶点。其中在研药物数量最多的是HER2，共有65个，EGFR排名第二，共有18个。适应症方面以肿瘤特别是实体瘤为主，并向眼病、自身免疫、细菌感染等领域延伸；实体瘤主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群较多的癌种，血液瘤的占比较低；其他适应症包括类风湿性关节炎、AL 淀粉样变性、金黄色葡萄球菌血症、移植物抗宿主病以及年龄相关黄斑变性等眼病。
2020年全球ADC药物销售超过38亿美元，预测2020-2027年复合增速超过30%。其中Enhertu（trastuzumab deruxtecan）已获批多个乳腺癌（含HER2+、HR+/HER2-及三阴性等）适应症，且用药时间较长，有望成为最畅销的ADC 药物；Padcev（enfortumabvedotin）获批用于治疗转移性尿路上皮癌，未来有望将适应症拓展至更多人群，销量位居第二位。在全球ADC 药物研发热潮下，随着未来更多其它ADC药物获批以及适应症的不断拓展，销售额有望快速增长。根据已经上市ADC药物和其它可能上市的药物，2027年预测销售额近190亿美元。
从全球ADC药物研发热度来看，美国ADC处于活跃状态的研发管线数量位居第一，其次是中国位居第二。国内ADC药物起步较晚，首款ADC 上市时间与美国间隔21 年，目前在世界范围内是除美国以外布局ADC药物最多国家。
截止到2021年12月，多禧生物是布局的ADC 药物最多的公司，管线数量最丰富。荣昌生物的维迪西妥单抗于2021 年6 月获批上市，成为国内首款上市的国产ADC 药物；瓴路和云顶新耀则通过合资及授权许可的方式，利用loncastuximab tesirine和戈沙妥珠单抗的获批抢占先机。
Adcetris（brentuximabvedotin）是全球第一款获批上市的第二代ADC 药物。Adcetris由Seagen 公司研制，从2011 年上市至今已围绕治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）获批6 个适应症。2009 年武田与Seagen达成授权协议，获得了该药在除美国和加拿大之外全球其他国家的商业化权利。
在一项全球多中心、开放标签、II 期研究中，102 例自体干细胞移植后复发或难治性cHL 患者接受每3 周一次的Adcetris静脉给药（1.8mg/kg），主要临床终点为放射性诊断设备的客观缓解率（ORR）。结果显示，在94%患者中检测到肿瘤缩小，ORR为75%，CR为34%，总体疾病控制率DCR 高达96%。
在肿瘤有所缩小的患者中，mDOR 为6.7 个月。在完全缓解（CR）的患者中DoR 为20.5 个月。截止数据分析日，102个患者中28个死亡，总体12 个月生存率为89%。所有患者的评估mPFS 为5.6 个月，而对于Adcetris 治疗后完全缓解患者（CR），mPFS 长达21.7 个月，无疾病进展生存期较无CR 的患者显著延长。
一项评估Adcetris单药治疗复发或难治性sALCL 患者的多中心、开放标签、II 期研究中，共58 名患者入组，每三周用药一次（1.8mg/kg）。临床结果显示，总体ORR 为86%，完全缓解占57%，部分缓解占29%。在97%患者中检测到肿瘤缩小。研究者评估的ORR 为83%，CR 为60%。mPFS为13.3 个月。截至数据分析日，18个患者死亡，mOS 尚未成熟，12 个月生存率为70%。
Kadcyla 系全球首款用于治疗实体瘤，也是国内首个上市的ADC 药物。Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine,T-DM1)是罗氏继赫赛汀（曲妥珠单抗）和帕捷特（帕妥珠单抗）之后推出的第三款HER2 产品，进一步巩固其HER2 霸主地位。2013 年，Kadcyla获得FDA 批准上市，成为首款治疗实体瘤的ADC 药物，也是首个靶向HER2 的ADC 产品。
Kadcyla 国内上市获批主要基于随机、开放标签、多中心II 期KATHERINE 研究的结果（主要临床终点iDFS）。KATHERINE 共招募1486例新辅助疗法治疗后在乳腺和/或腋窝淋巴结中仍有病理性侵袭性病灶残留的HER2 阳性的早期乳腺癌患者，在术后以1:1 随机分组，分别接受Kadcyla 或赫赛汀作为辅助治疗。结果显示，治疗3 年后，Kadcyla 和赫赛汀两组患者主要终点无浸润性生存率（iDFS）分别为88.3%和77.0%， Kadcyla与赫赛汀相比，iDFS 显著更高，复发或死亡风险降低50%。
Enhertu是已获批ADC药物中研发管线布局最广的药物，利用第一三共开发的一款第二代ADC 药物，由靶向HER2 的人源化IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）、 以及创新合成的新型拓扑异构酶1 抑制剂exatecan 衍生物（DX-8951衍生物，DXd）和可剪切4 肽链接子三部分组成。Enhertu 是目前已上市ADC 药物中研发管线布局最广的药物，在乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌等多个领域都展现出非凡的治疗潜力，被称为抗癌“神药”。
在乳腺癌上，Enhertu 临床数据优异弥补HER2 阳性患者三线标准治疗空白。
2019 年12 月21 日，基于DESTINY-Breast01研究，Enhertu 用于HER2 阳性乳腺癌的后线治疗获得FDA 加速批准上市。
2020 SABCS 大会上公布的最新结果显示，中位随访时间20.5 个月后，ORR 达61.4%，相比较于其他HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗的临床研究中ORR 约40%-50%，Enhertu 的疗效非常显著；
mPFS 长达20.8个月，初步mOS 为24.6 个月（OS 数据成熟度约35%），12 个月时OS 率为85%，18个月时OS 率74%。
在胃癌上，Enhertu 优于化疗方案，成为HER2+胃癌首个获批的ADC药物。基于一项开放标签、多中心、II 期临床试验DESTINY-Gastric01 的研究结果，Enhertu 被FDA 批准上市用于治疗HER2 突变的胃或胃食管交界腺癌，成为HER2+胃癌首个获批的ADC 药物。该研究对比Enhertu 和选择化疗用于治疗HER2阳性的不可切除/转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的有效性和安全性，截止至2021 年6 月，试验结果显示：在175例可评估患者中，Enhertu 组ORR 为40.0%，远高于化疗组12.5%；Enhertu组的中位OS 为12.5个月，化疗组为8.9 个月，133 例达OS 事件数，成熟度为71.1%。Enhertu 组与化疗组相比死亡风险降低40%，充分说明Enhertu 抗肿瘤活性优于化疗方案。
荣昌生物成立于2008年，专注于ADC、抗体融合蛋白、双抗、单抗等抗体药物的研发和商业化。爱地希（维迪西妥单抗，RC48）是中国首款自主研发的ADC 药物，也是目前唯一一款获得FDA 突破性疗法认定的国产ADC 产品。随着爱地希2021 年进入国家医保药品目录后，显著提高产品的可及性，将有利于公司获得更多的市场份额和经济效益。除爱地希之外，公司还有3 款临床阶段ADC药物，处于临床I期或临床II期，包括RC88、RC108、RC118，分别靶向于MSLN (CAK1)、c-MET 和Claudin 18.2。
普方生物 （ProfoundBio） 成立于2018年，是一家专注于癌症靶向药物研发，特别是ADC抗体偶联药物研发的生物技术公司，目前管线中有11款在研产品，10款为ADC药物。通过引入高极性 PEG、多羟基和/或多羧基基团，ProfoundBio的研究人员合成了亲水linker，可以使exatecan在DAR8水平下与多种抗体进行位点特异性、高度均匀的偶联。该linker在其他DAR值，包括DAR 4和DAR 16也能达到类似效果。
杭州多禧生物是一家成立于2012 年的国家级高新技术企业，专注于ADC的研发、生产、临床和商业化。经过近8 年的沉淀，多禧生物建立了完善的ADC 创制平台，在抗体、连接子、小分子毒素三大元件中均展现出强大的核心能力。连接技术方面，拥有定点偶联等新型智能化连接子约50 余种；小分子细胞毒性化合物方面，拥有5 大类约100 余种分子；抗体工程方面，建立了完善的抗体构建和生产工艺，确定了24 个可用于后期抗体开发的靶抗原。多禧生物是国内ADC 药物布局最多的企业，在官网公布的17 款产品管线中，有4 款药物已进入临床试验阶段。
恒瑞医药成立于1970 年，是一家从事创新和高品质药品研制及推广的制药企业，近年来，公司积极布局ADC领域，8 款药物处于不同研发阶段，其中靶向HER2 的SHR-A1811 进度最快，已进入II 期临床；此外，6 款药物包括SHR-A1201（Kadcyla类似物）、SHR-A1403（靶向MET），以及尚未公布靶点的SHR-A1904、SHR-A1912、SHR-A1921、SHR-A2009，处于临床I期。
科伦药子公司科伦博泰主要聚焦于ADC 药物的研发，目前官网披露的ADC 产品有3 款，均为第三代ADC 药物：A166 和SKB264 分别靶向HER2和TROP2，处于临床试验阶段；靶向CLDN-18.2 的SKB315 的IND 申报于2021年8 月30 日获得NMPA 受理。其中，A166 是首款中美双报的ADC 药物，在治疗HER2 阳性晚期实体瘤的国内I期临床试验显示，6.0 mg/kg 剂量组疗效优于抗癌“神药”Enhertu。
4、Abdollahpour-AlitappehM , Lotfinia M , Gharibi T , et al. Antibody–drugconjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes[J].Journal of Cellular Physiology, 2018.
5、do Pazo C,Nawaz K, Webster RM. The oncology market for antibody-drug conjugates. Nat RevDrug Discov. 2021 Aug;20(8):583-584. doi: 10.1038/d41573-021-00054-2. PMID:33762691.
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