写意报告 | 新型治疗特发性肺纤维化药物研发

 收藏

关键词：治疗药物药物研发研发药

资讯来源：同写意

发布时间： 2020-09-15

特发性肺纤维化患者的肺活量随组织纤维化进展而逐渐下降，最终危及生命。他们的平均生存期只有2.8年，5年生存率仅30%。在美国，特发性肺纤维化患者有15万人左右，而在中国也有50万以上。特发性肺纤维化治疗方法非常有限，现已上市的针对性治疗药物只有两款，分别是吡非尼酮和尼达尼布。两者虽能减缓肺活量降低进程，但疗效有限，并有严重副作用，不少患者因此停药。GLPG1690是一个自分泌运动刺激因子（autotaxin，ATX）抑制剂，在临床前和2期临床研究表现出较好疗效，但活性较低、用药剂量较大。HNC664是在GLGP1690结构基础上进行化学结构改造生成的新型ATX抑制剂，活性与GLPG1690相比有较大提高。预计该药物在未来有着较强的市场竞争力。

本文根据张健存老师在中的报告整理而成，并经报告人审核。

一、特发性肺纤维化疾病与市场分析

特发性肺纤维化是一个巨大且急需被满足的医疗市场。这一疾病的病因至今仍未明确，可能是由肺损伤与感染等多因素所引起。纤维化后的肺泡会失去储存氧气以及气体交换的功能，导致患者肺活量随着肺组织纤维化进展而逐渐下降，危及生命。在美国，特发性肺纤维化患者有15万左右，年死亡患病率推算，中国患病人数应在50万到100万之间。在中国，特发性肺纤维化均划分为罕见病，这可简化研发流程，有助于相关治疗药物快速开发。

特发性肺纤维化也是老年病，患者年龄多在60岁以上。特发性肺纤维化确诊后平均生存期2.8年，5年生存期甚至低于部分肿瘤如肺癌和胰腺癌患者，仅有30%（图1）。所以特发性肺纤维化是一种类肿瘤疾病，甚至比某些肿瘤对生命的威胁程度还要高。

特发性肺纤维化5年生存率与肿瘤比较

特发性肺纤维化目前治疗方法，主要有氧气疗法、肺部康复训练、肺移植、和药物治疗等。其中相对有效的是肺移植和药物治疗，但肺移植受限于肺源和手术条件及治疗费用，而药物治疗疗效目前比较有限且存在较多的不良反应。目前市场上针对性治疗特发性肺纤维化药物有两款，分别是吡非尼酮和尼达尼布。这两个药物均在一定程度上减缓肺活量降低进程，但存在较严重的不良反应，特别在胃肠道方面，有20%以上使用者因此而停药。所以，特发性肺纤维化仍是一个巨大且急需被满足的医疗市场。

面对这一未被满足的巨大医疗市场，有许多针对该疾病靶点和信号通路药物正在研发中。如TGF-β胶原蛋白的形成被认为是治疗特发性纤维化的一条关键通路，针对该通路的药物已上市。还有激酶类，比如针对VEGF、PEGF等激酶抑制剂也在开发中。

2018年特发性肺纤维化治疗的全球市场为20亿美元，并预计其以复合年增长率12.7%的速度保持增长。

美国治疗特发性纤维化现有市场及预测

二、特发性肺纤维化治疗药物的研发进展

现有很多针对不同靶点和信号通路的药物研发正在进行，用于治疗特发性纤维化。这些包括TGF-β相关的蛋白酶、pentraxin-2穿透蛋白、金属蛋白酶、connective tissue growth factor（CTGF）等。在处于临床研究阶段的药物中，下述进展较快：1.针对CTGF靶点的药物，包括正准备进入III期的FG3019以及PBI4050；2.针对galectin-3靶点，包括在动物实验中表现出较高活性并已进入II期临床的TD139；3.针对pentraxin-2，包括II期临床疗效较好的PRM151；4.针对NOX抑制氧化，包括已进入临床阶段的GKT137831。5.治疗肺动脉高压药物也在研究中。此外，还有IL13类药物，但它们在临床疗效表现一般，有的甚至已经停止开发。

在这些开发的药物中，抑制ATX-LPA通路是研究重点。ATX是生成LPA的关键酶，而LPA可通过激动LPA_1-6受体，影响多种细胞生化反应。而在特发性纤维化肺中可观测到ATX与LPA水平和活性升高。总之， ATX-LPA信号通路与特发性纤维化发生和发展有着紧密的联系。

LPA通过激动LPA_1-6受体，影响多种细胞生理、生化反应

其中进展最快的是比利时Galapagos和美国吉利德研发的ATX抑制剂GLPG1690，目前在III期临床研究。该化合物有一个特殊的共锌结构，使它具有很好的特异性。从临床前动物实验中胶原蛋白表达和Ashcroft评分结果来看，这个药物有着较好的抗纤维化疗效。在II期临床研究中，GLPG1690能明显改善特发性肺纤维化患者的最大肺活量，甚至可能逆转肺纤维化。但该药活性较低，用药剂量较大，达到600mg。其他ATX抑制剂包括BTT-877，由韩国公司开发；针对LPA receptor1的BMS986020，由BMS开发。

三、HNC664，一种新型的ATX抑制剂

恒诺康研发的HNC664，是在GLPG1690基础上，通过药化设计改造而来的一个新型ATX抑制剂，在抑制ATX活性和药物代谢等方面均较GLPG1690有显著提高。另外，HNC664代谢产物HNC也有较高ATX抑制活性，其活性甚至高于GLPG1690。

从临床前预防和扭转博来霉素诱导的支气管和肺动脉损伤实验的结果来看，HNC664使用了1/10 or 1/3 GLPG1690的剂量就能达到与之相近的结果。HNC664临床前研究已经完成，近日已在美国开展临床研究，预期HNC664将成为一个市场竞争力的新型抗特发性纤维化药物。