有望实现功能性治愈乙肝！GSK创新疗法在中国获批临床

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关键词： GSK临床获批乙肝疗法获批临床

资讯来源：同写意

发布时间： 2020-09-28

10月17-18日，“同写意论坛109期第一届陕西国际肝病药物创新前沿峰会”，牛俊奇教授领衔，本次大会将聚焦肝脏疾病，特别是病毒性乙型肝炎和脂肪性肝病治疗的基础研究，将对治疗新靶点，和新策略进行深入研讨。

近日，CDE公布的信息显示，葛兰素史克（GSK）首次在中国提交其乙肝创新疗法GSK3228836的临床试验申请已获默示许可。7月初，相关IND被CDE受理承办。

根据前期研究结果，在未接受任何治疗的慢性乙肝（CHB）患者和曾经接受核苷类药物治疗的CHB患者中，该药均表现出良好靶向性。

具体数据方面，GSK公布的一项IIa期临床显示，CHB初治患者应用GSK3228836治疗4周后，与对照组相比乙肝表面抗原（HBsAg）水平明显下降。3例受试者HBsAg下降超过3.0 log IU/mL，其中2例HBsAg降至低于定量检测的下限，GSK3228836对患者的HBV-DNA和HBsAg具有明显抑制作用。

今年6月，GSK3228836还在ClinicalTrials网站上完成IIb临床登记，此次试验将重点评估GSK3228836治疗后，能否持续让CHB患者获得病毒学应答。

GSK3228836最初由Ionis研发。作为反义RNA疗法方面的行业领导者，Ionis已有4款反义RNA药物获批上市，包括Kynamro （治疗纯合子家族性高胆固醇血症）、Spinraza （治疗脊髓性肌萎缩症）、Tegsedi （治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性）、Waylivra （治疗家族性乳糜微粒血症综合征）。

2019年，GSK从Ionis获得2款治疗HBV感染的反义RNA药物，合作对价为2.62亿美元的许可费用和里程碑付款，包括一笔2500万美元的许可费。此外，Ionis还可收到基于未来产品净销售的分层版税。

资料显示，这2款药物中的IONIS-HBVRx （GSK3228836）为一种反义药物，IONIS-HBV-LRx则是一种配体共轭反义（LICA）药物。从原理上看，二者都旨在减少与HBV感染和复制相关的病毒蛋白的产生。

由于乙肝病毒（HBV）进入宿主体内后，会将自身基因组整合进宿主肝细胞核内的NDA形成共价闭合环状DNA （cccDNA），然后利用宿主合成mRNA及病毒颗粒组装所需要的蛋白，当前的药物大都只能降低HBsAg和病毒DNA水平，很难彻底清除cccDNA。因此，开发出功能性治愈（HBsAg水平无法检出）和完全治愈（清除cccDNA）乙肝的新一代疗法仍然迫切。

GSK声称，GSK3228836有望实现功能性治愈乙肝的变革。原因在于，该药物使用了配体复合反义技术，通过在候选药上添加特定化学结构或分子，进而提高药物向特定组织的递送能力，使其在抑制HBV的复制与表达方面更加高效和更具特异性。

另外，研究还发现，GSK3228836能减少与HBV感染和复制相关的病毒蛋白的表达，例如在急/慢性乙肝中均有表达的HBsAg。

作为当前一种传染性极强的全球性疾病，HBV感染是影响着大约2.6亿人口，每年由乙肝引起的肝衰竭和肝癌而导致死亡的患者达90万例。根据《2019中国卫生健康统计年鉴》统计，2018年我国乙肝患者新发人数为100.54万人，其中大多数患者没有接受正规治疗。而《柳叶刀》的同年资料也指出，中国CHB诊断率为19%，抗病毒治疗率为11%，整体水平均较低。

这意味着，国内乙肝治疗市场仍存在巨大的未竟需求。实际上，除了GSK这样的跨国药企，国内也有不少公司正投身于此，包括歌礼药业、亚盛医药、广生堂等企业相关IND都陆续获批。

值得注意的是，本月初，广生堂的两款HBsAg抑制剂GST-HG131和GST-HG121均获得实质性进展，后者已拿到临床批件，前者则完成了首例受试者入组给药。

据了解，GST-HG131项目Ia期临床试验在吉林大学第一医院开展，由上海方达生物技术有限公司承接，由病毒性肝炎治疗领域著名专家、吉林省肝病研究所所长、吉林大学第一医院肝病科主任牛俊奇教授，以及吉林大学第一医院I期药物临床试验病房主任丁艳华教授共同担任GST-HG131片Ia期临床试验负责人（PI）。

10月17日-18日，由牛俊奇教授领衔的第一届陕西国际肝病药物创新前沿峰会，将在西安高新国际会议中心举行。本次活动由中国创新药物促进会、华夏肝脏病学联盟、同写意新药英才俱乐部联合主办，将针对乙肝、NASH等肝脏疾病的基础研究、靶点发现和治疗策略进行深入研讨。

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参考资料：

[1] 乙肝功能性治愈新希望！葛兰素史克引进2款创新反义RNA疗法，阻断乙肝病毒蛋白产生；生物谷

[2] 有望“功能性治愈”乙肝？GSK创新疗法首次在华申报临床；医药观澜

[3] 4周可实现“功能性治愈”！GSK反义寡核苷酸疗法乙肝IIa期研究取得积极结果；医药魔方