基因型指导P2Y12受体抑制剂用药是否有优势？TAILOR-PCI研究结果揭示最新证据｜ACC.21前沿速递

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关键词：抑制剂制剂揭示基因受体药

资讯来源：中国医学论坛报今日循环

发布时间： 2021-05-19

特邀撰稿团队：天津医科大学总医院心血管内科 杨清教授团队

本文作者：任芳莲孙东东

点评专家：姚薇

孙东东

任芳莲

研究背景

氯吡格雷是目前应用最广泛的口服血小板P2Y12受体抑制剂^[1]，为前体药物，需要在肝脏中通过细胞色素P450（CYP 450）酶CYP2C19代谢成为活性产物，发挥其抗血小板聚集的作用。

其“黑框警告”提出：

氯吡格雷代谢不良者，其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效显著降低^[2]。

最常见的功能丧失（LOF）等位基因是CYP2C19*2和CYP2C19*3^[3]，与非携带者相比，使用氯吡格雷治疗CYP2C19 LOF等位基因携带者的缺血事件发生率更高^[4]。

但将氯吡格雷改为CYP2C19 LOF基因型指导的口服P2Y12受体抑制剂是否能改善临床结局，尚缺乏前瞻性证据。

TAILOR-PCI试验

TAILOR-PCI试验评估了与非基因型指导的常规氯吡格雷治疗相比，基因型指导口服P2Y12抑制剂的使用是否可显著减少经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后CYP2C19 LOF基因携带者的缺血事件发生。

研究设计

TAILOR-PCI试验是一项实用、非盲、国际化、多中心的临床试验，纳入18岁以上的急性冠状动脉综合征（ACS）或稳定性冠状动脉疾病（CAD）患者接受PCI，并计划进行12个月的双重抗血小板治疗。

研究从2013年5月29日-2018年10月31日在美国、加拿大、韩国和墨西哥的40个中心登记，共纳入5302名患者，随访于2019年10月31日完成。

患者按年龄组、性别、地点和CAD表现以1：1的比例随机分为两组。一组进行基因型指导治疗，另一组不采用前瞻性基因分型方法，进行常规治疗（试验设计详见图1）。

▲图1 试验设计

研究终点

主要终点：包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、明确的或可能的支架血栓形成，以及PCI后12个月的严重复发缺血。

次要终点：根据心肌梗死溶栓（TIMI）标准^[5]定义的大出血或轻微出血。

研究结果

主要终点：12个月时，基因导向治疗组CYP2C19 LOF携带者中有35人（4.0%）出现主要终点，而常规治疗组CYP2C19 LOF携带者中有54人（5.9%）出现主要终点（详见图2）。

在CYP2C19 LOF携带者中，两组主要终点的绝对差异为1.8%（5.85%：4.03%），没有达到预先确定的统计学显著性差异水平[HR，0.66（95%CI，0.43-1.02）；P=0.056]。

▲图2 两组主要终点比较

对CYP2C19 LOF基因型指导治疗组进行了事后分析（详见图3），结果显示，与常规治疗组相比，CYP2C19 LOF基因型指导治疗组在0-3个月的随访中，HR为0.21（95% CI, 0.08-0.54; P = 0.001），两组绝对差异值为2.1%，在6-12个月的随访中两组的绝对差异值为1.8%。

▲图3 主要终点事后分析

为探究CYP2C19 LOF携带者和根据基因型改变P2Y12抑制剂治疗的初始策略是否能降低长期（>12个月）的缺血结果，试验延长了随访时间，并对随访结果进行分析。

主要终点分析在携带CYP2C19 LOF位点的1849名患者中进行（详见图4），传统治疗人群中位随访时间（IQR）为39（24，53）个月-40（24，54）个月，基因型指导治疗组为38（24，52）个月。

▲图4 延长随访流程图

人群基线特征：患者基线特征在两个总体随机分组之间以及CYP2C19 LOF携带者亚组（详见图5-1、图5-2）之间是一致的。

▲图5-1 患者基线特征

▲图5-2 患者基线特征（续）

基因型指导治疗组与常规治疗组P2Y12抑制剂在主要终点分析队列中的应用比较（详见图6-1、图6-2），PCI后1年至延长随访期间，基因型指导治疗组DAPT的应用由98%降至43%，替格瑞洛的应用由75%降至23%；常规治疗组氯吡格雷的应用由97%降至63%。

▲图6-1 P2Y12抑制剂在主要终点分析队列中的应用

▲图6-2 P2Y12抑制剂在主要终点分析队列中的应用对比

延长随访后，基因型指导治疗组与常规治疗组的试验主要终点（详见图7）HR为0.95（95% CI, 0.70-1.29; P =0.74），其差异无统计学意义。

▲图7 两组主要终点比较

在主要终点分析队列中观察患者的次要终点（TIMI大出血或轻微出血），基因型指导治疗组和常规治疗组之间没有显著差异[HR=1.22（95%CI，0.60-2.04）]（详见图8）。

▲图8 两组次要终点比较

在CYP2C19 LOF携带者的11个预先指定的亚组中也评估了初步结果（详见图9），各亚组分析无显著性统计学差异。

▲图9 预先指定的亚组分析

研究结论

在接受PCI的CYP2C19 LOF患者中，基因型指导口服P2Y12抑制剂策略与常规氯吡格雷治疗相比，在39个月的长期随访中，在心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成和严重复发缺血等终点方面没有统计学差异；两组出血事件发生率相比，亦未观察到明显差异。

基因型导向治疗的益处和药物-基因相互作用的效果在PCI术后3个月最为明显。

与常规组相比，基因型指导治疗组的患者在12个月继续服用P2Y12抑制剂的比例明显减少，特别是替格瑞洛。

专家点评

姚薇

P2Y12受体拮抗剂通过阻断血小板的P2Y12受体抑制ADP诱导的血小板活化。

目前，临床上最常用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷和替格瑞洛。

氯吡格雷为前体药物，本身无活性，其在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控。85%药物前体通过酯酶代谢为无活性物质（R130964），15%通过肝内CYP代谢为活性产物（SR26334）。

这些活性产物不可逆地拮抗二磷酸腺苷（ADP）受体，抑制纤维蛋白原受体参与的血小板聚集。患者对氯吡格雷的反应性有很大个体差异，其抑制血小板聚集率从低于10%到几乎100%。

代谢不良的促进因素包括：种族、高龄、体重指数增加，糖尿病或血脂异常等；还包括影响氯吡格雷药物代谢和药物动力学的多项因素，例如质子泵抑制剂（奥美拉唑）等药物可诱导或抑制CYP2C19酶的活性，编码CYP的CYP2C19的基因多态性造成合成无功能的蛋白质（CYP）等。

现已发现CYP2C193 1～CYP2C193 25等27个等位基因。CYP2C 19*1具有代谢氯吡格雷的功能，CYP2C19*2，*3没有功能，是造成氯吡格雷低效或无效的主要原因；CYP2C19*4，*5，*6，*7和*8可能与氯吡格雷代谢不良有关，但不如CYP2C19*2，*3作用效果。

TRITON–TIMI 38研究表明，95%造成CYP2C19功能降低的等位基因（功能降低等位基因）都是CYP2C19*2变异。

功能降低等位基因的数量非常重要，与没有基因变异者相比较，有1个基因变异者属于中等代谢，其转变为氯吡格雷活性形式的能力降低26%～31%，有2个基因变异者属于代谢不良，其转变为氯吡格雷活性形式的能力降低46%～55%。

2010年3月12日，FDA在氯吡格雷的药物说明书中增加了关于其代谢不良的“黑框警告”，重点强调对此类患者进行调控氯吡格雷代谢（CYP2C19）的基因检测的重要意义与可行性，以及相应抗血小板策略的调整，其内容包括：

经基因检测证实的因CYP2C19基因多态性造成细胞色素酶（CYP）功能异常者，或其他药物影响CYP2C19活性者，应避免应用氯吡格雷，考虑应用其他抗血小板药物，或增加氯吡格雷的剂量。

TAILOR-PCI研究纳入了PCI术后的ACS或CAD患者，使用Spartan Rx进行基因分型后，筛选出CYP2C19 LOF等位基因携带者予以基因型指导的抗血小板治疗，其余患者行常规抗血小板治疗，并进行了超过1年的随访，以此评估基因型指导的口服P2Y12受体抑制剂与传统氯吡格雷治疗对长期缺血结局的影响。

TAILOR-PCI研究

试验结论得出

在接受PCI的CYP2C19 LOF患者中，基因型引导口服P2Y12抑制剂策略与常规的氯吡格雷治疗相比，在39个月的长期随访中，在心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成和严重复发缺血等终点方面没有统计学意义上的差异；两组出血事件发生率相比，亦未观察到明显差异。

虽然在长期缺血事件中基因指导口服P2Y12受体抑制剂方案没有显著性差异，但PCI术后3个月内通过基因指导制定治疗方案可显著降低缺血事件发生。

提示我们在实际临床工作中对高血栓风险人群，PCI术后3个月内应考虑进行基因检测以指导抗血小板药物方案、减少缺血事件发生。

参考文献

1. Pereira NL, Rihal CS, So DYF, et al. Clopidogrel pharmacogenetics.Circ Cardiovasc Interv. 2019;12(4):e007811.doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811

2. Holmes DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S, Leifer D,O’Gara PT, Stein CM; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons; Writing Committee Members. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA “boxed warning”: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the American Heart Association.Circulation. 2010;122(5):537-557. doi:10.1161/CIR.0b013e3181ee08ed

3. Pereira NL, Weinshilboum RM. Cardiovascular pharmacogenomics and individualized drug therapy.Nat Rev Cardiol. 2009;6(10):632-638. doi:10.1038/nrcardio.2009.154

4.Mega JL, Simon T, Collet J-P , et al. Reduced-functionCYP2C19genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI:a meta-analysis.JAMA. 2010;304(16):1821-1830.doi:10.1001/jama.2010.1543

5. Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R, et al.Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial,phase I: a comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase: clinical findings through hospital discharge.Circulation. 1987;76(1):142-154. doi:10.1161/01.CIR.76.1.142

团队介绍

天津医科大学总医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。天津医科大学总医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。

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