FDA批准的高浓度制剂治疗性抗体：总结和观点e

FDA批准的首个单克隆抗体(mAb)药物（1986年批准上市）是仅1mg/mL的低蛋白浓度muromonab-CD3(Orthoclone OKT3)制剂。截至2021年10月，FDA在过去的35年中批准了103种治疗性抗体药物，包括抗体药物偶联物等基于抗体的治疗药物上市。这103种抗体药物中的大多数配制为低蛋白浓度(≤50 mg/mL)，部分原因是开发抗体药物高浓度制剂面临技术挑战。

FDA批准数量与批准年份

如图1所示，自2015年以来，FDA批准数量显著增加。2015年以来的批准数量（26个）占总批准数量（34个）的76%，提示近年来生物制药行业对高浓度制剂的需求不断增加。

1998-2021年期间，FDA批准高浓度制剂治疗性抗体的数量

制剂辅料分析

对FDA批准的34种治疗性抗体的高浓度制剂辅料进行了分析。计算这34种抗体中各处方组成中所用处方辅料的频率，频率超过10%的主要处方辅料有聚山梨酯（94%，包括聚山梨酯20和聚山梨酯80）、组氨酸(82%)、蔗糖(48%)、精氨酸(27%)、氯化钠(NaCl，18%)、蛋氨酸(18%)、醋酸盐(12%)和海藻糖(12%)。频率低于10%的其他处方辅料为脯氨酸、山梨醇、磷酸钠、泊洛沙姆188、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、甘露醇、谷氨酸盐、甘氨酸、柠檬酸钠、琥珀酸钠和乳酸。

FDA批准的治疗性抗体高浓度制剂辅料分析

剂型描述

34种高浓度制剂抗体的剂型可分类如下：仅液体溶液(Liq)、冻干粉(Lyo)、仅预充式注射器(PFS)以及PFS和Lyo。Liq剂型为西林瓶装液体，PFS也代表预充式注射器装液体。Liq和PFS规格主要占据市场份额，分别为43%和39%，其次是PFS和Lyo，均为12%。出乎意料的是，这34种抗体中只有6%（2种产品）仅配制为冻干粉(Lyo)。

FDA批准的治疗性抗体高浓度制剂剂型分析

目前已观察到药品注射剂市场的最新趋势，包括转向自我药疗以提高患者的便利性；收紧监管审查和患者安全性的质量要求；以及不断探索患者体验和依从性。这些趋势与易于使用的给药装置如预充式注射器(PFS)的需求增加有关。此外，2015年后，FDA批准的高浓度抗体产品均为西林瓶装液体或PFS装液体。

浓度分析

研究分析了两个浓度范围的蛋白浓度，即100-150 mg/mL，其中包括100 mg/mL的下限，但不包括150 mg/mL的上限；和150-200 mg/mL，其中包括150 mg/mL的下限和200 mg/mL的上限。100-150 mg/mL(56%)范围内的制剂略高于150-200 mg/mL(44%)。产品Benlysta(Belimumab)和Cimzia（赛妥珠单抗）的最高蛋白质浓度为200 mg/mL。

给药途径分析

34种高浓度制剂抗体的给药途径包括4种类型：眼内注射(IVI)、静脉内(IV)、肌内(IM)和皮下(SC)。与预期一致，主要给药途径是SC（26种产品，76%），其次是IV（5种产品，15%）、IVI（2种产品，6%）和IM（1种产品，3%）。唯一经IM给药途径的抗体是Synagis（帕利珠单抗），如上所述，Synagis是FDA批准的首个高浓度抗体产品。两种IVI给药的抗体产品是Beovu(Brolucizumab-dbll)和Susvimo(Ranibizumab)，后者于2021年10月被FDA批准通过眼植入物玻璃体内使用，用于治疗新生血管性或“湿性”年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者。尽管Beovu和Susvimo具有相同的适应症(nAMD)和相同的给药途径(IVI)，但Susvimo(Ranibizumab)通过特殊系统递送。该系统被称为输液港给药系统(PDS)，可通过可再填充植入物将雷珠单抗药物连续递送至眼内。因此，每年仅进行两次治疗，Susvimo可以帮助nAMD患者保持视力。

FDA批准的高浓度制剂治疗性抗体的给药途径分析

FDA批准的治疗性高浓度抗体的申办方

将这些申办方划分为三个不同的层级，即1级（8个获批产品）、2级（1.5-4个获批产品）和3级（0.5-1个获批产品）。只有罗氏及其子公司（基因泰克和中外制药）属于1级类别，有8种高浓度的获批抗体（包括与其他公司共同申办的2种获批抗体）。批准数量从1.5到4的2级申办方包括诺华（4个获批）、赛诺菲（2.5个获批）、安进（2个获批）、GSK（2个获批）、强生包括其子公司杨森（2个获批）、再生元（1.5个获批）和Biogen（1.5个获批）。

FDA批准的高浓度制剂治疗性抗体的申办方vs.获批数量分析

IgG类型

34种抗体中的大多数是IgG1(22/34)，其次是IgG2(5/34)、IgG4(5/34)和其他IgG类型(2/34)。其他IgG类型包括单链可变片段(scFv、Beovu/Brolucizumab-dbll)和抗原结合片段(Fab、Cimzia/Certolizumab pegol)。

讨论和展望

值得注意的是，所有这34种高浓度抗体要么是裸全长IgG，要么是抗体片段（scFv和Fab）。迄今为止，尚无抗体药物偶联物(ADC)。这是因为与ADC相关的特殊配方挑战，如连接体的稳定性和ADC的溶解度。此外，迄今为止FDA批准的所有11种ADC药品制剂均以冻干形式生产，复溶ADC溶液的蛋白质浓度较低，部分原因是上述稳定性和溶解度问题。因此，抗体药物的高浓度制剂将是未来治疗性抗体制剂开发的趋势，所有这些挑战和问题都是可以解决的。

参考文献：

Antibody Therapeutics, Volume 4, Issue 4, October 2021, Pages 262–272,