研发尚在“跑马圈地”，商业化时机已至，补体药有哪些看点？

11月初，阿斯利康宣布，其390亿美元并购Alexion获得的补体抑制剂依库珠单抗（商品名：舒立瑞）在中国正式上市，并将尽快在苏州、青岛、北京、上海、天津、杭州等城市落地，且在今年7月递交新适应症上市申请，并获得受理。这是继2018年该款药物在国内获批便沉寂后，推进市场可及的首次发声。

舒立瑞2007年获准上市，当下年销售额达40亿美元，是补体药领域的明星产品。此次正式上市说明，中国补体药市场化的时机来了。

伴随着去年以来多个补体相关药物获FDA批准上市，国内外市场兴起了对补体靶向药物的开发热潮。为此，动脉新医药采访了曾经参与Alexion补体药物开发、2019年在上海张江药谷创立领诺医药的韩照中博士，了解补体靶向药物的发展趋势及领诺医药的管线布局。

动脉新医药：您曾在Alexion公司任职，而今年阿斯利康成功把Alexion依库珠单抗推向中国市场，对此您有哪些观察和分析？这次药物上市背后的推动因素有哪些？

韩照中博士：其实Alexion为了把依库珠单抗推向中国和其他新兴市场做了多年的努力，但一直没有得到完美的结果。原因是多方面的，一是依库珠单抗获批的适应症基本都是极端罕见病，病例少，药物价格高，难以满足当时国内医药支付系统的要求；二是国内医学界和大众对这些极端罕见病的认识还比较匮乏，诊断方法缺失，无法及时找到这些病人；三是当时缺乏罕见病孤儿药市场开发相关政策引导支持。推行这款药物进入新兴市场，对于Alexion这种中等体量的生物医药企业来说，格外困难。

近年来无论是支付能力，还是药物监管体系的改革，特别是对罕见病孤儿药的重视程度，都比几年前有了很大的提升。加上阿斯利康在国内多年深耕布局积累下的行业资源，旗下Alexion的依库珠单抗这次进入中国市场可以说是水到渠成的事情，也终于让中国患者用上了救命药。

动脉新医药：近两年来，补体靶向药领域还有哪些重磅事件和重要进展？您对补体市场的前景怎么看？

韩照中博士：2021年以来，补体靶向药物进入到井喷式爆发的时期。先是Apellis靶向补体C3蛋白的环肽药物获批用于PNH的一线治疗；紧接着ChemCentryX靶向另一个补体蛋白C5a的小分子药物获批用于ANCA的治疗，也直接导致Amgen以37亿美元并购该公司；后面是赛诺菲靶向补体C1s的抗体药物获批治疗冷凝集素病。进入2022年，靶向C5的环肽在干性老年性视神经黄斑变性或地图样病变的临床试验成功，让补体靶向药物备受瞩目。阿斯利康、赛诺菲，还有罗氏、诺华等跨国药企和很多生物医药企业都在补体靶向药物方面做了布局。大家都很看重补体市场的未来的前景，投入都比较大。

动脉新医药：赛道内玩家既有MNC，也有初创企业，他们布局的出发点是什么？谁会更有优势？

韩照中博士：出发点都是一致的，就是潜在的商业机会。MNC的优势就是学科齐全、人才资源丰富、资金充裕、产业资源配套齐全，有经过实战检验的从药物发现到商业化的一整套运营体系，缺点是决策机制繁杂，有时候会失去很多商业机会；初创企业的优势在于某一特定领域的知识积累、灵活的决策机制，MNC的很多优点都是初创企业的明显短板。如果初创企业能够合理利用自身的优势，特别是在某一特定领域的知识积累，做懂的事，合理调配资源，在对的时间做对的事，还是有更大的机会取得MNC所不能取得的成就。

动脉新医药：相比于国外补体药领域，国内发展到哪一阶段了？补体药企开发的上下游服务生态是否健全？

韩照中博士：其实国内外在补体药物研发领域都处在一个相对早期的“跑马圈地”的阶段。国内由于医药创新环境正在建立、新药研发人员缺失、产业配套尚不完善等因素，在补体药物研发领域比国外还是晚了几年。对比其他行业近年来的发展速度，我相信未来几年国内新药研发企业和相关上下游服务生态链企业，应该可以抓住机会，利用后发优势，快速研制出有国际竞争力的产品，投入国际市场。

动脉新医药：在补体药热潮下，领诺做了哪些布局？

韩照中博士：目前我们在准备IND申报的是一款补体靶向的纳米抗体，计划用于免疫性肾病特别是IgA肾病的治疗。另一款接近完成临床前概念验证的是一款靶向血管生成和补体活化的双特异抗体，计划用于老年退行性视神经黄斑变性的治疗。发现或分子优化阶段，我们还在做一款能穿越血脑屏障、靶向中枢神经系统的补体靶向药物，计划用于补体相关的中枢神经系统疾病的治疗。这些递进式、迭代式的产品开发计划相信能让领诺医药处于一个较为有利的行业竞争地位。

动脉新医药：这些布局基于您对补体药物的产业环境、临床需求和药物研发现状的哪些观察和分析？

韩照中博士：补体药物的开发在经历20多年的探索后终于迎来了一个快速发展的时期，靶点从C5拓展到C3、C5a、C1s、CFB、MASP-2、CFD甚至C6等等，药物分子类型也从单克隆抗体拓展到环肽、小分子、核酸药物甚至载体介导的基因治疗，适应症更是从罕见病向大病和慢性疾病拓展。对补体生物学特别是生理学功能和病理学机制研究的深入，也让我们有可能开发出更安全、有效的药物，解决补体相关免疫性疾病的临床需求。这也是国内外药企从观望到大力投入补体靶向药物研发的根本原因。从补体生物学的角度来分析，补体在人体内有正常的生物学功能包括抗感染、调节免疫系统、清除体内坏死组织，保持体内稳态等，全部抑制会有一定的临床风险，因此补体的选择性抑制也十分重要。

动脉新医药：您根据这些分析形成了怎样的管线布局思路，制订了怎样的药物研发方案？

韩照中博士：领诺医药的技术开发和管线布局思路是在平衡科学合理性、技术可行性、商业前景和临床需求基础之上的生物医药创新。基于上述考量，因此我们先选择患者群体较大的适应症——免疫性肾病、老年性视神经黄斑变性和中枢神经系统疾病，然后就是从靶点的角度来讲，选择的靶点一定要和疾病之间的关联性比较强，有很强的临床前和临床数据支持，同时兼顾安全性风险。在药物分子方面，我们采用特异性强、生物学活性高、开发风险相对较低、用药周期较长、方便皮下给药的纳米抗体结构形式。同时，兼顾市场、资源、风险等因素，分期分批、迭代开发的策略和路径。

动脉新医药：领诺为什么选择优先开发IgA肾病项目？该产品有哪些差异化优势？

韩照中博士：这些年来的临床和临床前研究结果表明，补体的过度活化在IgA肾病的发生、发展中起重要作用。诺华的补体因子B（CFB）的小分子抑制剂在二期临床试验中表现优异，同时阿斯利康和其他药企的补体靶向药物也逐步完成概念验证，进入关键临床的确认阶段。领诺医药开发的候选药物分子，在靶点上选择了一个更好地平衡了药效和用药安全的新药物靶点；在药物分子结构上选用了特异性更强、生物学活性更高、血药浓度更稳定、更长效（和小分子相比）、皮下自主给药的纳米抗体融合蛋白形式；作用机制上不仅有直接的靶点抑制更能从血液中把靶点清除；在动物模型中，我们的候选药物分子表现出了这些期望的药学特征和较好的安全性指标。同时，目前正在进行的生产工艺开发（CMC）结果也表明，领诺的候选药物分子无论是产量、纯度、稳定性等方面都表现出优良特性，能有效支持预定的产品开发规划。此外，领诺的专利申请布局确保了领诺在这一领域的长期独占性。

动脉新医药：Alexion开发补体抑制药物的时候用PNH，一个极端罕见病来验证药物的安全性和有效性，后续逐步拓展到aHUS、重症肌无力gMG、视神经髓鞘炎NMO等相对人数较多的罕见病，现在又在向肾病等更大的适应症方面拓展。这些产品开发策略对现在的生物医药企业有哪些启发？

韩照中博士：企业和个人一样，成长的道路有千百种，但总有一条道路更适合。Alexion当初开创性地开展补体药物临床试验的时候，还是一个没有太多资源的初创企业，在靶点完全没有经过临床验证的情况下，其产品开发从病理机制较明确的极端罕见病PNH出发，首先建立自己的市场地位并获得后续产品开发必需的资源，再逐步在适当时机在临床需求明显、市场价值可观、有明显产品竞争力的适应症上逐步拓展，对于当时的Alexion来讲是一个很好的路径。后续他们有效集成了科学、技术、医学、监管甚至市场的各种资源，特别是人力资源，达成年销售近50亿美元、后被阿斯利康390亿美元并购的成果。今天的中国创新药企业，如何在变化的资本市场中笑到最后，核心仍然是项目，就是项目的科学或技术的创新和市场的竞争力，而项目的核心是人，而人的核心就是做懂的事、在对的时间做对的事，后续的就是考验判断能力与执行力的时候了。

动脉新医药：新药研发是一个需要长期投入的过程，在目前的市场形势下，领诺医药如何解决资金问题？

韩照中博士：在过去的三年里领诺医药经历了两轮融资，得到张科领弋和浙江普华资本的大力支持。因此我们的平台技术开发、治疗产品开发和团队建设、研发设施诸方面都取得了稳定、快速的发展：提交了近10个涉及平台技术和产品开发、交叉覆盖的国际发明专利，两个FIC创新药项目进入IND提交的准备阶段，在上海张江药谷有近1000平米、能完整执行从分子发现到临床前概念验证的实验室，团队技能和项目经验覆盖临床前、CMC、注册申报到临床。基于平台技术的完善和项目进展，也在积极开展商务合作，和国内外药企和生物技术企业探讨技术和产品合作的可能性，有效利用资源。同时我们也在和投资机构积极沟通，应该是在马上到来的农历春节前后正式启动下一轮的融资。我相信，无论国际政治经济形势如何变幻，“资本寒冬”会持续多久，市场对创新药的需求永远存在。只要是做懂的事、在对的时间做对的事，一定能够冲出所谓的“资本寒冬”。

*封面来源：123rf