3亿美元IPO！诺奖得主联创公司继续推进下一代CRISPR细胞疗法丨医卖猛爆料

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2021年7月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Caribou Biosciences公司宣布，将在纳斯达克市场通过IPO募集3.04亿美元。招股书披露，本次IPO所筹资金将会建设用于通用型CAR-T疗法CB-010的临床开发、支持其他临床前项目进入临床以及持续研发iPSC-to-NK平台等。

Caribou由诺贝尔奖得主Jennifer Doudna教授联合创建，旨在利用RNA-DNA杂合序列介导的CRISPR基因编辑系统（chRDNA）开发对患者具有潜在变革性作用的 “下一代” 通用型细胞疗法。

CRISPR/Cas系统是原核生物的一种天然免疫系统，能够在原核生物在遭到病毒入侵后，把病毒DNA少量片段提取并嫁接到自身基因组的特定区域中，这个特定区域被科学家们称为CRISPR存储空间。根据CRISPR/Cas系统的特性，科学家将其改造成了目前最高效的基因组编辑工具。

2013年开始，这种基因编辑技术在疾病治疗领域的应用潜力开始凸显，转化落地的前景日益明朗。2014年，Caribou拆分出一家CRISPR疗法公司Intellia Therapeutics。Intellia是全球基因编辑三巨头之一，6月份刚公布世界首个体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验结果，现市值已超100亿美元。

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chRDNA就是Caribou自主开发的CRISPR基因编辑技术平台，其原理是使用杂交RNA-DNA分子（混合RNA和DNA核苷酸）引导Cas9/Cas12a进行DNA编辑。与传统的RNA介导的CRISPR基因编辑相比，chRDNA编辑特异性更高，基因编辑脱靶率更低。

▲chRDNA精确引导基因组编辑（图片来源：Caribou公司官网）

Caribou Bio希望通过chRDNA扩宽同种异体细胞疗法的应用范围，包括敲除细胞表面PD-1，提高CAR-T细胞持久性，降低排异；保持基因组完整性的同时进行多次编辑；对iPSC（多能诱导干细胞）进行基因编辑，生成iNK细胞治疗实体瘤。

基于chRDNA平台，Caribou正推进多项在研的癌症细胞疗法，进展最快的研究是靶向CD19的在研CAR-T细胞疗法CB-010，用于B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。目前该药已在1期临床试验中完成首例患者给药。

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CRISPR基因编辑推进细胞疗法不断前进

同种异体细胞疗法领域一直不缺乏探索者，Allogene Therapeutics、CRISPR Therapeutics和Precision Biosciences等率先开展了现货细胞疗法的研究。制药大厂同样也认识到了现货疗法的潜力，辉瑞与 Allogene Therapeutics 达成合作，并持有该公司 25% 股份，拜耳、强生、默沙东等也相继进入其中。

以T细胞疗法为例，通用型CAR-T有着成本低、流程便捷等众多便利和优势，但同样也面临着诸多挑战，首当其冲的便是来自于异体移植的免疫反应。这主要涉及了移植物抗宿主病（GVHD）以及宿主排斥反应。

为了避免治疗性T细胞将健康组织视为异常组织，研究人员使用CRISPR敲除了T细胞受体α（TCRα）亚基。因此患者将不需要具有相似免疫性的“匹配”受体，而可以使用任何正常供体的T细胞。这种改造的重要性是显而易见的：患者自身T细胞很多是癌性的。

而且，使用CRISPR/Cas9技术还可以将表达CAR的序列特异性地插入到细胞的T细胞受体α恒定区（TRAC）的基因位点，带来CAR的一致性表达。在体外和小鼠模型中，这种方法生成的CAR-T细胞与常规CAR-T细胞相比，表现出增强的抗癌活性。

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CRISPR-Cas9在工程化NK细胞上同样具有潜力，Pomeroy等人的一项研究报道了CRISPR-Cas9介导的敲除关键抑制信号分子ADAM17和PDCD1以改善PB-NK细胞功能的概念验证结果。该方法有效地修饰了90%的PB-NK细胞，增加了免疫抑制剂TME的细胞因子产生和肿瘤细胞毒性。此外，该研究小组还将编辑的PB-NK细胞扩大到临床需求的细胞数量，而不损失细胞活性。

在治疗实体瘤方面，肿瘤浸润细胞（TIL）疗法已经在临床试验中表现出出色的疗效。然而，它遇到的潜在问题是从肿瘤组织中获得的TIL数目相对较少，需要在体外进行大幅度扩增。

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研究人员通过CRISPR基因编辑，可以敲除TIL细胞中的免疫检查点蛋白，让TIL在体外扩增之后仍然保留分化程度较低的干细胞特征，从而延长TIL细胞疗法的持久性。

总结

同种异体细胞疗法与自体方法相比，有可能为更多的患者提供服务。而CRISPR基因编辑将是释放这些疗法全部潜力的关键。相信在未来，将会有越来越多成熟的同种异体细胞疗法出现，让更多癌症患者收益。

参考资料：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20210722006072/en/Caribou-Biosciences-Announces-Pricing-of-Upsized-Initial-Public-Offering

2.https://www.cariboubio.com/

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