Cell Metab | 陈志南团队揭示CD147二甲基化修饰调控非小细胞肺癌乳酸外排的促癌新机制

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关键词: 新机制揭示细胞Cell
资讯来源:BioArt
所属行业:化学药制剂
发布时间: 2021-01-06

责编 | 兮


糖代谢异常是最常见的肿瘤恶性表型之一。快速增殖的肿瘤细胞依赖糖酵解来产生能量,其代谢产物乳酸通过调节细胞内pH进而改变肿瘤的微环境,从而促进肿瘤的发生发展。在这一过程中,乳酸转运能力的改变对肿瘤细胞糖代谢的调控起关键作用。已有研究表明,细胞膜表面的单羧酸转运体MCT4(Monocarboxylate transporters,MCTs)参与了乳酸的转运,而MCT4膜定位需要其与肿瘤相关抗原CD147的相互作用。然而,调控两者相互作用的机制仍不清楚。


2021年1月5日,空军军医大学国家分子医学转化中心陈志南院士团队在Cell Metabolism上发表题为“Di-methylation of CD147-K234 Promotes the Progression of NSCLC by Enhancing Lactate Export”的研究成果,该研究阐述了CD147-K234二甲基化修饰(CD147-K234me2)增强CD147和MCT4的相互作用,促进非小细胞肺癌(NSCLC)糖酵解和乳酸外排,进而调节肿瘤恶性行为的分子机制



该研究中,作者通过质谱技术在NSCLC组织中检测到CD147分子多个赖氨酸位点的二甲基化修饰,同时利用免疫印迹法证实了CD147二甲基化修饰的存在。为了寻找催化CD147发生甲基化修饰的甲基转移酶,作者利用免疫共沉淀技术发现甲基转移酶KMT5A与CD147存在相互作用。体外甲基转移酶反应表明KMT5A可催化CD147发生二甲基化修饰。随后作者利用免疫共沉淀、SPR和点突变方法发现突变体CD147-K234R与CD147的相互作用减弱,提示KMT5A催化CD147-K234发生二甲基化修饰。同时,作者制备了针对CD147-K234me2的特异性抗体,通过体外甲基转移酶反应和突变细胞系等进一步证实了KMT5A催化CD147-K234发生二甲基化修饰。KMT5A表达的增加提高了CD147-K234me2的水平,进一步促进了CD147与MCT4之间的相互作用,从而增强了MCT4从细胞质向细胞膜的转运。CD147-K234me2和KMT5A的过表达增强了NSCLC细胞的糖酵解和乳酸输出,从而促进了肿瘤的进展。临床分析表明,NSCLC组织中CD147-K234me2的表达水平越高,患者的总生存期越短;同时,CD147-K234me2的表达水平与肿瘤进展情况呈正相关,且对评价NSCLC患者的预后具有重要意义。


该研究首次发现KMT5A可催化CD147分子发生二甲基化修饰,并详细阐述了CD147-K234me2通过增强CD147和MCT4的相互作用促进MCT4从胞浆向细胞膜转运,进而调控NSCLC糖酵解和乳酸外排的分子机制。该研究从蛋白质翻译后修饰水平阐述了CD147在肿瘤代谢中的作用,进一步拓展了CD147分子推动肿瘤进展的新机理,为肺癌靶向治疗提供了新思路。

据悉,该论文的第一作者为王珂助理研究员、 黄婉 副教授和 陈若 助理研究员,通讯作者为 陈志南 院士、 边惠洁 教授和 朱平 教授。


原文链接
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.010

制版人:琪酱