Cell Reports背靠背 | 两篇论文同时揭示严重钠通道缺失导致神经元过度兴奋

2021年8月3日，普渡大学（Purdue University）杨洋教授团队以及加州大学旧金山分校 (UCSF) Kevin Bender教授团队以背靠背的形式分别在Cell Reports上发表文章Severe deficiency of the voltage-gated sodium channel Nav1.2 elevates neuronal excitability in adult mice和Paradoxical hyperexcitability from Nav1.2 sodium channel loss in neocortical pyramidal cells，揭示了钠通道的缺失引起神经元反常的兴奋性变化，挑战了传统认知。

动作电位发放是神经元的核心功能，该过程强烈依赖电压门控钠通道的活性。经典教科书理论认为电压门控钠通道的过度激活会降低阈值而增强动作电位的发放能力，导致神经元过度兴奋；相反，钠通道的功能不足会影响动作电位发放，导致神经元兴奋性不足。在临床报道中，中枢神经系统的钠通道的激活突变通常会导致癫痫，而钠通道的失活突变则与自闭症密切相关。近期针对单基因遗传相关的临床自闭症病例的大规模基因测序结果显示，电压门控钠通道Nav1.2是其中突变最多、影响最广的基因，这进一步凸显了研究Nav1.2通道的重要性 (Satterstrom FK, et al. Cell 2020）。

杨洋教授课题组致力于研究与电压门控钠通道相关的癫痫及自闭症等神经系统疾病。实验室的前期工作利用非常独特的“基因陷阱（gene trap）”策略，构建了Nav1.2严重缺失的转基因小鼠模型，并发现此种小鼠表现出多种与自闭症相关的行为学特征。该论文第一作者张精亮博士在研究成年的纯合子转基因小鼠神经元功能时，意外发现严重缺失Nav1.2的神经元放电能力增加，这和经典教科书理论相反。我们从张博士处了解到最初发现这个现象的时候他非常震惊，甚至曾怀疑实验结果！为了打消疑虑，张博士对不同批次的动物、成年后的不同年龄段、不同性别、甚至不同脑区分别进行了验证，实验结果进一步强化了这一发现。由于这个现象过于颠覆认知，因此团队在发现这个现象之后并没有立即发表。

巧合的是，来自美国顶级学术机构之一UCSF的Kevin Bender实验室同时也在研究条件性敲除Nav1.2小鼠。在杨教授和Bender教授的一次偶然交流中，Bender教授说起了他们实验室发现的反常现象——在前额叶皮层（mPFC）中，条件性敲除Nav1.2的神经元表现出过度的放电特性。在互不知情的两个实验室，这个反常的结果得到了交叉验证！这次交流促使了杨洋实验室和Kevin Bender实验室继续独立深入地对这个发现进行研究：在不同的脑区用不同的实验手段，包括转录组分析 (RNAseq)、基因操纵、药理分析、双光子成像、计算机建模等先进技术挖掘出潜在的分子机制——即钾通道 (包括Kv1.1/Kv1.2) 的功能或表达的代偿性变化可能是导致神经元异常放电的原因之一。此后两个实验室同时投稿到Cell Press。在经过了严谨的同行评议，张博士等克服困难，进一步丰富了实验内容，文章最终被Cell Reports接收，同时得到了匿名审稿人的一致高度认可——“a very interesting paper”; ”This is a wonderful study”。

该项研究刷新了我们对钠通道的认知，挑战了教科书对钠通道理解的经典理论。该研究也有助于解释为什么有相当一部分的自闭症儿童同时患有迟发性癫痫。论文中验证的Kv1.1靶点，同时也是一个热点基因治疗靶点，这为进一步开发治疗癫痫、改善自闭症的药物提供了方向。这两篇背靠背的文章也进一步引申出许多非常有意思的问题，比如：该发现多大程度上与临床患者情况吻合从而指导临床用药？神经元过度兴奋现象能否在其他钠通道亚型缺失中重现？外周神经系统是否也遵循同样的规律？神经系统是如何决定稳态兴奋性和代偿的程度？为什么会产生过度代偿……？这些科学问题的解答将有助于我们更深入地了解钠通道的功能进而探究神经元以及脑科学的核心秘密。

普渡大学杨洋课题组专注研究与钠离子通道相关的癫痫、自闭症以及神经痛（利用包括诱导人源干细胞、类脑组织，转基因小鼠等多种模型），致力于推进药物基因组在神经系统疾病上的应用。如对相关研究感兴趣，欢迎通过email（yangyang@purdue.edu）联系！

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109495

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109483