细菌耐药是全球性公共卫生问题,严重威胁人类健康,临床迫切需要新型抗菌药物突破治疗困境。新型抗生素头孢他啶/阿维巴坦(思福妥)自2019年5月在国内上市以来,以其广谱、高效、安全的特性为耐药革兰阴性菌感染治疗提供了新的有力武器。近日,“2020辉瑞第二届耐药革兰阴性菌论坛”成功举行,大会隆重邀请到钟南山院士、李兰娟院士、郑树森院士等众多领域内顶级大咖,群星汇聚,13城联动,与会学者就耐药菌诊治现状、新共识、新证据、新经验进行了广泛且深入的交流探讨。
会议期间,本刊特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院俞云松教授和复旦大学附属华山医院抗生素研究所王明贵教授,介绍我国耐药菌感染诊治的难点所在,分享头孢他啶/阿维巴坦应用体会,并就耐药菌感染多学科综合管理(MDT)的意义与临床实践分享了宝贵经验。以下整理访谈精粹,以飨读者。
俞云松 教授
博士,特聘医师,教授,博士研究生导师
浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长,感染科主任
中国医药教育协会感染疾病专业委员会候任主任委员
中华医学会细菌感染与耐药防治专业委员会副主任委员
浙江省微生物技术和生物信息重点实验室主任
中华医学会感染病专业委员会常务委员
中华预防医学会医院感染控制专业委员会常务委员
浙江省预防医学会医院感染控制专业委员会主任委员
浙江省医学会感染病专业委员会副主任委员
俞云松教授专访视频
据世界卫生组织(WHO)一项调查显示,如果不采取有效措施,到2050年全球每年将有近千万人死于耐药菌感染。目前,全球领域内同道正采取多种手段控制耐药菌感染,加强抗生素的合理应用。碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)感染是目前面临的最大挑战,对其治疗,主要有替加环素、多粘菌素和去年刚刚上市的头孢他啶/阿维巴坦可供选择,但在临床应用这三种药物时仍有诸多难题需要面对。
对于CRO感染引起的医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)来说,多粘菌素在肺部浓度较低,静脉用药时还需要雾化增加药物浓度。头孢他啶/阿维巴坦在肺部的浓度相较于其他器官也较低,因此应用时也需适当提高剂量。替加环素对绿脓杆菌无效,其肺部药物浓度虽然不低,但由于我国碳青霉烯类药物最低抑菌浓度(MIC)较高,因此治疗HAP和VAP时需要保持较高的用药剂量。
对于产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)的碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)感染,头孢他啶/阿维巴坦的有效性更佳,安全性更好,但对于耐药菌是产KPC型还是产金属酶型,目前的诊断速度还有待提高。对于产金属酶型的CRE感染,目前只有替加环素和多粘菌素可选,头孢他啶/阿维巴坦需要联合氨曲南,对此类感染临床仍然期待新药物。
最早学界对于CRE、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)血流感染认识不足,国外推荐采用高剂量碳青霉烯类抗菌药物、延长输注时间来应对这一难题,但我国患者却表现出较高病死率,30天生存率只有20%~30%,即使有了多粘菌素和替加环素,临床上仍然没有形成成熟的治疗方案,CRKP血流感染的30天生存率仅提升至40%左右。近两年,杭州市5家医院联手开展耐药菌感染方案探索,以多粘菌素联合替加环素方案使得CRKP血流感染的30天生存率提升至80%。
自头孢他啶/阿维巴坦于2019年上市后,从目前有限的病例来看,对于产KPC的CRKP血流感染,30天生存率可达到90%以上,这一结果十分令人欣慰。由于该药是β-内酰胺抗生素酶抑制剂的复方制剂,不良反应少,更使得头孢他啶/阿维巴坦成为目前临床上非常出色的抗菌药之选。
本院重症医学科曾针对患者、医护人员和环境开展了长达半年的CRE筛查工作,结果突显耐药菌院内感染问题的严峻性和重要性。CRE筛查一方面可以促使医务人员及时采取院感防控措施,防止耐药菌在医院环境内播散,另一方面也可以提前进行药敏试验,在之后发生耐药菌感染时及时制定出合理的抗感染治疗方案,这对于改善患者预后意义重大。目前经验来看,肠道CRO定植患者如果在放化疗过程中出现血流感染,其感染病原体与筛查拿到的CRO植株符合率高达85%~90%,这一数据足以显示筛查工作的价值。
关于定植与感染的关系,意大利学者曾开展过一项研究,根据患者是否进ICU、是否有腹腔侵袭性操作、是否有定植、是否放化疗等标准制定出一套评分系统,即“GRS评分”。研究显示,GRS评分大于7分,大约85%有定植的患者会出现继发、移位感染。GRS评分大于8分,患者病死率将大幅提高。GRS评分大于12分,几乎所有患者都会发生感染,此类患者需要进行去定植。
至于去定植的具体方案,目前临床上尚无理想手段。国外曾尝试过口服高剂量庆大霉素、粪菌移植等手段,虽有一定效果,但均不尽如人意。国内学者应用植物乳杆菌在动物试验中取得了较好结果,未来还需进一步探索更多去定植方案。
对于耐药菌感染的治疗单靠感染科医生显然不够,还需要重症医学科管理危重患者,需要外科医生处理感染病灶,还需要微生物科医生、临床药师、外科医生等多科室医生共同参与,覆盖感染诊治的每个环节,因此,MDT理念在耐药菌感染诊治中备受关注。目前,浙江大学医学院附属邵逸夫医院正致力于建立大感染团队,相信这一举措定能为患者提供更好的诊疗服务。

王明贵教授
复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长
教授、主任医师、博导
上海领军人才、上海市优秀学科带头人
中华医学会细菌感染与耐药防治分会首任主委
中华医学会感染病学分会常委
中国医药教育协会感染疾病专业委员会副主委
中国药学会药物临床评价研究专业委员会副主委
ISAC(国际抗微生物化疗学会)执委
ESCMID Fellow,ISAC fellow
IJAA (IF 4.6), JGAR (IF 2.47), Section Editor
王明贵教授专访视频
安全高效,适应证广,头孢他啶/阿维巴坦广受临床认可
首先祝贺头孢他啶/阿维巴坦在中国上市一周年,该药对于中国耐药菌感染治疗起到了很大的作用,受到临床医生的广泛认可。总结来看,该药具有以下三大特点。
第一,高效杀菌。目前临床上有数个药物可用于CRO的抗感染治疗,但头孢他啶/阿维巴坦独特之处在于其是一种杀菌剂,可以较好地达到清除细菌的目的。
第二,适应证广。头孢他啶/阿维巴坦目前已获批三大适应证,包括“复杂性腹腔内感染(cIAI)、医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)、在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染:肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。”其第三个适应证在目前其他抗生素中较为少见,该适应证意味着头孢他啶/阿维巴坦可用于耐药革兰阴性菌引起的各类感染,包括血流感染、皮肤软组织感染等等,这样不仅可以有效避免超说明书用药情况的发生,也将为这一临床选择有限的感染提供新的选择。此外,由于头孢他啶/阿维巴坦具有出色的组织穿透性,因此临床上也将其用于CRKP引起的医院获得性脑膜炎的治疗。
第三,安全性高。无论是头孢他啶、阿维巴坦还是二者的合剂头孢他啶/阿维巴坦,都具有不良反应少的特点。与其他耐药菌治疗药物相比,头孢他啶/阿维巴坦对脏器的不良反应更低。
综上所述,头孢他啶/阿维巴坦具有杀菌性强、适应证广、安全性高三大特征,是临床抗感染治疗的新的利器,上市一年获得了良好的临床应用反馈。
多方携手,综合管理,耐药菌感染需要MDT团队
耐药菌感染的多学科诊疗理念近几年越来越受到临床认可。对于耐药菌感染,只靠感染科医生很难完美应对,而需要多学科团队共同参与,如需要临床微生物学科医生分离细菌、开展药敏试验、明确耐药菌种类和基因型、测定半数抑菌浓度(MIC)等等。耐药菌感染需要精细化管理,对于药物剂量的调整需要临床药师参与。对于耐药菌防治要做好医院感染管控,这又需要院感管理科医生的参与。此外,由于很多患者有基础疾病以及术后感染,因此很多时候都需要外科医生参与其中,比如对脓肿的切开引流、去除梗阻部位等等。总之,耐药菌感染的治疗很好地把不同学科医生融合在了一起。复旦大学附属华山医院于2017年开设了多重耐药菌感染MDT门诊,门诊开设两年余,解决了诸多耐药菌感染难题,令广大患者切实获益,也收获了良好反馈。
编辑整理丨中国医学论坛报 戈闯