PNAS | 王吉等揭示IL-6通过调控丝氨酸头从合成发挥促癌作用的新机制

责编 | 酶美

结节性硬化症 ( TSC )  是一种常染色体显性遗传病，以累及多器官系统、表现多样为特征，可以导致脑、皮肤、心脏、肺和肾脏的肿瘤性病变 【1】 。其中，约70%的患者在10岁时会患有肾血管平滑肌脂肪瘤 【2】 。淋巴管平滑肌瘤病  ( LAM )  主要影响女性，以肺结节和不可逆的进行性肺囊性破坏为特征 【1】 。TSC是由TSC1或TSC2基因突变引起，可以导致细胞代谢重要调节因子mTORC1的异常激活。mTORC1的激活可导致信号通路的广泛变化，并促进脂质、核苷酸和蛋白质生物合成，从而保证TSC缺失细胞的异常增殖 【3】 。mTORC1抑制剂雷帕霉素可以通过靶向作用于mTORC1发挥抑制细胞增殖的作用。尽管在近期的TSC治疗临床试验中，雷帕霉素显示出良好的治疗效果，但是TSC肿瘤会复发或在雷帕霉素治疗停止后反弹 【2】 。因此寻找新的治疗靶点是目前TSC疾病治疗的重中之重。

近日，美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的Elizabeth P. Henske教授和Hilaire C. Lam教授课题组在PNAS发表了题为 Interleukin-6 mediates PSAT1 expression and serine metabolism in TSC2-deficient cells 的原创性研究论文 （第一作者 王吉博士，现为浙江省人民医院整形科医师） 。本研究 发现了一个独特的白细胞介素6 (IL-6)依赖性代谢特征，提示IL-6可调控mTORC1高活性肿瘤细胞中的丝氨酸从头合成途径，从而提升TSC2缺失肿瘤细胞的致癌潜力。

本研究通过细胞因子分析发现，TSC2缺失的LAM 患者来源细胞分泌的IL-6显著上调。与健康对照组相比，LAM 患者血浆中循环 IL-6明显增多。并且靶向作用于IL-6 能够抑制TSC2缺失细胞的增殖和迁移能力，并且减少细胞耗氧量和细胞外酸化。值得注意的是，U-¹³C葡萄糖追踪显示敲除IL-6  (IL-6 KO)  可以减少TSC2缺失细胞中3-磷酸丝氨酸和丝氨酸的合成，这表明 IL-6 参与了丝氨酸代谢从头和成途径 （图1） 。

图1. 糖酵解、磷酸戊糖途径、丝氨酸从头合成途径和三羧酸循环之间相互关系的图示

实验结果提示，敲除IL-6  (IL-6 KO)  降低了磷酸丝氨酸氨基转移酶1  ( PSAT1 )  的表达，并且添加重组IL-6可以选择性地回补TSC2 缺陷型 IL-6 KO克隆中PSAT1的表达。用抗 IL-6 (αIL-6) 抗体作用同样可以抑制Tsc2+/-细胞的增殖和迁移，并在体内实验中减少肾肿瘤的形成。以上数据 揭示了IL-6 调节丝氨酸生物合成的机制，并且为 mTORC1高度活跃的肿瘤治疗提供了潜在的治疗靶点，具有重要的科学意义。

哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的王吉博士 （现为浙江省人民医院整形科医师） 和Harilaos Filippakis博士为本文的共同第一作者。哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院Elizabeth P. Henske教授和Hilaire C. Lam教授为该论文共同通讯作者。

浙江省人民医院整形外科王吉课题组 主要研究方向为肿瘤代谢免疫、组织工程与再生、生物材料及3D打印。现因工作需要，拟面向社会招聘 实验技术员 。本科10-12万/年，硕士13-15万/年 (包含五险一金)。

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原文链接：

https://www.pnas.org/content/118/39/e2101268118/tab-article-info

制版人：十一

参考文献

1. Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC, Sampson JR, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16035.

2. Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. Renal disease in tuberous sclerosis complex: pathogenesis and therapy. Nat Rev Nephrol 2018;14:704-16.

3. Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol 2020;21:183-203.

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