Science亮点 | 临床试验首次证实补充NMN可以增强机体的胰岛素敏感性 ​

撰文丨胡小话

责编丨酶美

NAD⁺  (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸) ，作为一些酶 （如sirtuins蛋白） 的辅酶和辅助底物，参与调控很多重要的生理过程。在啮齿类动物的研究中表明，NAD⁺合成不足会导致肥胖以及与衰老相关的代谢性疾病的发生 【1】 。 此外，在衰老的过程中，体内的NAD⁺水平也被发现是降低的 【2】 。因此，科学家们试图通过升高体内的NAD⁺水平来提升机体的代谢健康甚至是逆转衰老，而NAD⁺也当之无愧的成为了代谢领域中的“明星分子”。

NAD⁺生物合成主要依赖于经由 NMN (烟酰胺单核苷酸) 的补救途径 （Salvage pathway） ，其中，NMN的生成是NAD+合成的关键限速步骤。临床前的研究显示，给肥胖小鼠喂食NMN可以增加小鼠体内NAD⁺水平，并且改善小鼠糖耐受，胰岛素敏感性 【3】 。在啮齿类动物中所取得的实验成功让人们看到了NMN的巨大应用前景。目前，在美国以及其他一些国家，NMN已经被开发成一种保健品用于控制血糖，提高能量代谢以及逆转衰老所引起的代谢并发症。但是，NMN在人体内的作用究竟如何？目前仍缺乏一项严谨和系统性的临床试验来对其进行评估。

2021年4月22日，来自华盛顿大学医学院人类营养中心的Samuel Klein研究团队在Science上发表题为 Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women 的研究文章， 首次开展了NMN在人体内的临床试验，并且他们的研究结果显示NMN可以增强受试人群肌肉组织的胰岛素敏感性。

为了探究NMN是否可以帮助改善人体的代谢健康，作者以绝经后且处于糖尿病前期 (超重或者肥胖) 的妇女作为受试对象，开展了一项为期10周，并以安慰剂为对照的临床试验 (Clinical Trial.gov NCT 03151239) 。他们主要考察了受试者三个生理指标：1）肌肉组织中NAD⁺的水平；2）身体的组成 (体重、瘦肉以及脂肪的重量) 和其他基础代谢指标 （血糖、胰岛素浓度等） ；3）肌肉组织胰岛素敏感性与胰岛素信号。

结果显示，在服用NMN （250mg/天） 10周之后，尽管NMN组受试者与安慰剂组相比他们的外周血单核细胞内NAD⁺水平有所升高，但是在肌肉组织中并没有观测到NAD⁺水平的上升，而NAD⁺下游代谢物的水平却是提高的，这说明NMN处理可能会增加NAD⁺在体内的周转率。此外，作者发现NMN组受试者的身体组成以及基础代谢指标在服用NMN前后也没有出现明显改变。最后，作者利用经皮活检 (Percutaneous biopsies)  考察了受试者肌肉组织的葡萄糖吸收能力以及胰岛素信号 （AKT T308和S473位点以及mTOR S2448位点的磷酸化） ，发现这些指标在NMN组是升高的，这说明NMN处理可以增加机体肌肉组织的胰岛素敏感性。

接下来，为了找到NMN提可能的作用机制，作者对受试者的肌肉组织进行RNA-seq分析。他们在接受胰岛素注射之后的安慰剂组和NMM组肌肉组织之间共鉴定到308个差异表达基因，借助基因聚类分析，他们发现PDGF （Platelet-derived growth factor） 信号通路是富集到差异的最为显著的通路。有意思的是，PDGF信号通路在之前的研究中被报道可以增强胰岛素刺激引起的AKT磷酸化 【4】 ，这或许可以为NMN提升肌肉胰岛素敏感性提供一个可能的解释。

最后，总结一下。该研究团队基于他们之前在动物实验中的研究成果 【3】 ， 首次在体内对NMN生理功能展开了临床验证。 总的来说，这项临床试验还是取得了不错实验预期：NMN可以增加肥胖女性肌肉组织的胰岛素敏感性。但是NMN对其他人群是否有效以及NMN具体的作用机制仍有待进一步探究。

原文链接：

https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abe9985.

DOI: 10.1126/science.abe9985 (2021)

制版人：十一

参考文献

1. J. Yoshino, J. A. Baur, S. I. Imai, NAD⁺ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metab. 27, 513–528 (2018).

2. E. Katsyuba, M. Romani, D. Hofer, J. Auwerx, NAD⁺ homeostasis in health and disease. Nat Metab 2, 9–31 (2020).

3. J. Yoshino, K. F. Mills, M. J. Yoon, S. Imai, Nicotinamide mononucleotide, a key NAD⁺ intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 14, 528–536 (2011).

4. M. Razmara, C. H. Heldin, J. Lennartsson, Platelet-derived growth factor-induced Akt phosphorylation requires mTOR/Rictor and phospholipase C-γ1, whereas S6 phosphorylation depends on mTOR/Raptor and phospholipase D. Cell Commun. Signal. 11, 3 (2013).

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