启明创投等看好，超10款CAR-T产品在开发，原启生物有何独特之处？|专访杨焕凤、何晓文

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关键词：生物专访CAR开发

资讯来源：医药观澜

发布时间： 2022-10-31

▎药明康德内容团队报道

2022年以来，创新药研发企业原启生物迎来了诸多里程碑进展：8月，该公司宣布成功完成超1.2亿美元B轮融资，由启明创投和泉创资本共同领投；9月，该公司开发的靶向GPC3的CAR-T产品在中国获批开展治疗晚期肝癌的注册临床试验，标志着原启生物正式迈入临床开发阶段；而在今年上半年，原启生物开发的靶向GPRC5D的CAR-T产品还先后入选了2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和2022年欧洲血液学大会口头报告。这一系列进展再次引起了业界对这家初创公司的关注。

原启生物成立于2015年，致力于开发创新型肿瘤免疫细胞治疗产品，杨焕凤女士与何晓文博士分别为该公司的董事长兼首席执行官（CEO）以及联合创始人兼首席科学官（CSO）。自成立以来，原启生物已获得启明创投、泉创资本、沂景资本、建发新兴产权等众多投资机构的支持。目前，该公司已建立了包含超过10个候选药物的CAR-T产品管线，拟开发适应症包括多种实体瘤和血液瘤。其中，有6款产品已获得医院伦理审批开展探索性临床研究，1款产品已获得中国国家药监局（NMPA）批准开展临床试验。

那么，在肿瘤细胞免疫治疗产品开发领域，原启生物有哪些核心优势？针对CAR-T治疗实体瘤的挑战，原启生物的解决之道又是什么？带着这些问题，药明康德内容团队于近期专访了原启生物杨焕凤女士和何晓文博士。

图片来源：原启生物提供，药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：首先祝贺原启生物在今年获得的B轮融资和各项进展。你们认为，原启生物的哪些核心优势是资本最为看中的？

杨焕凤女士 ：在我看来，资本最看中的是原启生物几方面的核心优势：首先是公司产品管线取得的重要进展，以及公司自主研发的技术平台能够为公司提供更多创新产品的能力；其次是团队在细胞免疫领域积累的深厚的科学基础、CMC以及临床开发能力； 此外，在何博士带领下，研发团队展现出来的强大执行力和拼搏精神，也是打动投资人的因素之一。目前，我们已建立了丰富的细胞治疗产品管线，其中有两款CAR-T产品已在研究者发起的临床研究中取得了积极疗效，分别在2021年ASCO年会、2022年ASCO年会、2022年EHA年会上进行了展示，包括2项口头报告。

何晓文博士 ：原启生物在细胞免疫治疗产品开发方面具有独特的技术优势。目前，公司已经建立多个具有相互协同作用的技术平台，包括：Ori®Ab平台，它不仅能为CAR-T产品提供高特异性且合适亲和力的抗体序列，而且能筛选开发成抗体候选药物；Ori®CAR平台，它能成倍率地扩增记忆性T细胞，有效抵御肿瘤免疫负环境等。利用这些平台的集成优势，我们可以开发出新型的细胞免疫治疗产品，突破CAR-T治疗实体肿瘤的疗效瓶颈和成本瓶颈。

药明康德内容团队：原启生物的产品管线包括CAR-T产品和抗体药物两个方向，这样的布局是出于什么样的考量？

何晓文博士 ：决定CAR-T产品效果成败的一个主要因素是胞外结构域中抗体序列的选择。然而选择合适的抗体序列并非易事。一方面，抗体由B细胞产生，其序列在T细胞上不一定适用。另一方面，从肿瘤生物学角度，靶抗原在不同肿瘤上表达的丰度很不一样，不同的丰度对于抗体的亲和力、结合表位等也提出了更高的要求。我们的抗体技术平台和产品管线主要是为了解决CAR-T产品开发中抗体序列选择的难题。目前公司已建立两个抗体库，分别为全人源噬菌体展示抗体库、合成纳米抗体库。这两个库的抗体多样性均已达到 10 ¹¹ 级别以上，这样的优势是可以增加抗体的选择范围，提高CAR-T产品的有效性和安全性。

杨焕凤女士 ：我们的抗体平台主要是为CAR-T产品服务的。CAR-T是由抗体、CAR结构、T细胞三个组分构成的一款药物，只有这三者之间相互协同好，三“剑”合璧，才能产生一款疗效和安全性都好的CAR-T产品。

图片来源：原启生物提供，药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：能否分享下，当前开发CAR-T产品治疗实体瘤主要面临哪些挑战？原启生物又是如何应对的？

何晓文博士 ：CAR-T治疗实体瘤面临的主要挑战包括：一是合适的靶点比较少，在实体瘤中找到一个在肿瘤中高度表达、而不在健康组织中表达的特异性靶点比较困难；二是，与血液瘤相比，实体瘤具有高度异质性，这增加了治疗难度；三是，实体瘤周围会形成肿瘤微环境（TME），这会显著降低CAR-T细胞的效力；此外，不同实体瘤对应的微环境也不一样，这进一步增加了治疗的复杂性。

在原启生物，我们首先会通过基础研究深入了解适应症的疾病特点。以肝癌为例，我们会先了解肝癌的组织生物学，以及在肝癌的肿瘤微环境里起主要作用的因素是什么。在弄清楚科学上的原因后，我们再通过相应的技术去解决。比如，我们会从抗体的结构、CAR的功能元件、甚至制备工艺等方面，自主研发一些技术，来提高CAR-T的效果。

杨焕凤女士 ：作为一个着眼于公司持续成长的创新公司，我们会首选那些有巨大未满足临床需求的适应症。在CAR-T治疗实体瘤方面，我们目前进度最快的是一款针对肝癌的产品。之所以选择肝癌是因为中国是肝癌大国，而晚期肝癌患者又缺乏特别有效的治疗选择。

药明康德内容团队：你们如何看待“合作”在生物医药创新生态中的作用和影响？就原启生物所在的肿瘤免疫领域而言，你们认为合作主要体现在哪些方面？

杨焕凤女士 ：由于科学和技术的巨大进步，生物医药领域也迎来了快速发展。通过互联网、大数据等各种渠道的信息分享，我们会发现这个领域的进展和变化几乎是日新月异的。这就意味着，公司开发的产品可能很快就会有其它公司追上来。所以，我认为合作共赢是必要的，因为我们的终极目标是将药物开发成功，造福病患，通过企业之间互补性的合作来加快药物开发是双赢的选择。

实际上，从细胞免疫治疗产品的早期开发、工艺开发及生产、到注册申报和临床研究以及上市整个过程中，几乎每个环节都有合作发生。此外，我们也会和科研院所、医疗机构以及其他的技术型公司建立不同形式的合作，通过优势互补来推动产品的开发和商业化。

何晓文博士 ：合作是必需的。具体到CAR-T等细胞治疗产品领域，我觉得未来在上游的抗体发现、CAR的结构等技术方面，可能会出现较多的合作。此外，在in vivo CART这些方面的合作也会越来越多。

药明康德内容团队：原启生物是由企业家和科学家共同创立和经营的公司。在你们看来，这样的创业模式有哪些潜在优势？

何晓文博士 ：我觉得最大的优势是可以让大家术业有专攻，提高工作效率。有了杨总这样富有经验的企业家，作为公司的CSO，我就可以把更多的时间投入在科学和技术研究、产品开发方面，这样可以加快公司产品的研发进度。

杨焕凤女士 ：原启生物是基于何博士的深厚的科学造诣建立起来的一家公司。对于创新型企业，科学家是最重要的。有了深厚的科学和技术基础，公司才能源源不断地有创新产品出来，并发展壮大。在我看来，何博士带领的科学家团队为原启生物未来的产品开发建立了一个很好的“武器库”，而我的主要职责是帮助何博士解决公司运营、管理中的问题，通过协调资源支持研发团队的工作，并领导公司建立工艺开发、质量生产、临床开发以及未来的商业化能力，争取早日将创新药物推向市场，造福病患。

药明康德内容团 队：创业以来，你们遇到的最大挑战是什么？作为CEO和CSO，你们将如何紧密配合共同解决挑战？

何晓文博士 ：对我而言，挑战主要在公司产品管线的建立和开发方面。比如：在选择开发一款产品时，如何兼顾药效、适应症和未来的市场潜力；在尚未有成功先例的CAR-T治疗实体瘤研究领域，作为一家初创企业，我们该如何利用自己的优势开发出疗效和安全性兼顾的产品，加速产品的上市等。

杨焕凤女士 ：我的一个挑战是对药物开发知识和过程的学习。我此前从事的不是制药行业，所以加入原启生物以来，我一直在通过向何博士以及公司的团队成员学习，向这个领域的许多外部专家学习，来帮助我更好地管理公司。

我们共同面对的另一个挑战是要建立一个从研发到临床以及未来到市场的创新型细胞药品全生命周期管理体系 。随着公司的产品开发进程，我们已经逐步建立了产品从研究到工艺开发、生产及质量管理、临床开发所需要的各个功能模块，并将持续完善。此外，我们还将努力建设一个富有活力并且高效的组织，并创造一个让大家能够各尽其能，开心工作的良好氛围，吸引更多的人才、专才加入。我们共同面对的另一个挑战是如何把大家协同起来，一起努力加快产品开发速度。基于与何博士共事七年建立的信任，我们对紧密配合迎接挑战很有信心。

药明康德内容团队 ： 你们认为，一家创新药新锐公司能够决胜于未来，主要取决于哪些因素？

杨焕凤女士 ：首先，公司要有扎实的基础，万丈高楼平地起，基础不好的话，公司是难以发展壮大的。具体到原启生物，我们过去七年建立的深厚技术和研发基础是非常好的。其次，在技术的基础上，我们还通过招募优秀人才和专才，建立相应的工艺开发、生产、质量管理、临床开发等方面的能力，推动产品加速临床转化向商业化发展。第三，公司要建立健康、有活力的企业文化，可以吸纳并留住与公司发展相匹配的优秀人才队伍，形成协同合力，推动公司持续发展。

何晓文博士 ：从科学的角度上，细胞治疗领域的研发企业也很多，公司要想脱颖而出，决胜于未来，需要有创新精神，追求新的技术、新的产品。另外的话，作为一家初创企业，不必事必躬亲，要善于利用合作的力量，加速产品开发。

药明康德内容团队 ： 我们读者中有许多一线工作的年轻人。面对他们，你们最想分享的经验或心得是什么？

何晓文博士 ：在我看来，今天中国的年轻人是有责任、有担当、有能力的一代，而且很勤奋。对于他们，我想分享的是：一、希望年轻人在工作中多注重合作，因为团队的力量更大；二、把个人发展和企业发展紧密地联系在一起，在工作中学习、成长，这样有助于自己未来的发展。

杨焕凤女士 ：从我个人的经历来说，我觉得年轻人要有诚恳的学习态度，同时应具备接受变化的心态，迎接新的工作，新的伙伴，新的目标，在工作中不要给自己设限。同时，在工作中要有积极主动性，全身心投入去把事情做好，不要太计较眼前的利益得失。另外，要有抗挫能力，遇到困难不要轻言放弃，因为“阳光总在风雨后”。

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