李宾：对《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》征求意见稿的建议

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关键词：药征求意见临床药物

资讯来源：同写意

发布时间： 2022-03-13

李宾 | 同写意新药临床研发特约撰稿人

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2022年3月11日，药审中心颁布了关于《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》公开征求意见的通知，并附上了《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》征求意见稿及相关的补充说明。

药物临床试验期间方案变更是临床研究中经常发生的事情，但既往一直没有详细的指导原则。该指导原则的出台和实施，对临床研究工作有重要的指导作用。下面就该征求意见稿谈谈自己的理解。

概述

“概述”部分简单介绍了方案变更的定义、申办方在方案变更中的责任、本指导原则的目的和适用范围。

一般情形与评估要点

在“一般情形”中，介绍了发生方案变更的4个方面的情形，包括：安全性相关、疗效相关、研究效率相关和其他情形。

在“评估要点”中，总结了三方面的评估要点：安全性、科学性、试验规范性和数据可靠性。安全性是放在第一位的，这与ICH的基本原则相符合。

变更分类

“变更分类”是本指导原则中最为关键的部分。这是药审中心第一次对方案变更进行了分类，将方案变更分为实质性变更和非实质性变更两大类。对于方案的实质性变更，该指导原则列举了16项变更内容，对于非实质性变更，该指导原则列举了11项变更内容。

笔者建议对于这两类变更，后续能有更详细的规定。例如，对于实质性变更，应再细分为重大实质性变更和其他的实质性变更。

1. 重大实质性变更： 建议定义为影响受试者安全性和主要估计目标的重大变更。建议这一类变更应该与药监部门沟通并得到批准，然后报伦理审查批准，才可以实施。

在列举的16项实质性变更中，第1条是试验目的的变更。如果试验目的都改变了，整个试验就都变了，这应该已经不是增补的范畴了，而应该是一项全新的试验。

第2条到第3条是关于主要评价指标以及测量方法的变更，这会对主要估计目标产生重大影响。根据ICH E9 R1，这是对“估计目标”（Estimand）的5个属性之一的“参数”进行了修改，所以属于重大变更。

第4条到第7条以及第10到12条是关于试验用药的变更。根据ICH E9 R1，这些变更属于“伴发事件”（Intercurrent Event）。需要有对应的处理伴发事件的策略（Strategy）。但是是否属于重大变更，一般都需要根据临床的实际情况进行判断。

在某些情况下，这些变更不会影响到受试者的安全性和疗效评估，但有的情况下会对受试者的安全性和疗效评估产生重大影响。ICH E9 R1指导原则中，提出了如何采用相应的策略，对这些“伴发事件”进行处理，使这些“伴发事件”对研究结果的评估影响最小。

2. 其他的实质性变更： 建议报伦理委员会审查和批准即可，不用报药监局批准。

3. 重大变更的确定： 方案变更是否为重大变更，应该由申办方的医学专家确定。在申办方医学专家不能确定的情况下，可以申请与药监部门进行沟通交流。

4. 在实质性变更中，应该加入ICH E9 R1规定的关于“估计目标”方面的变更要求，以及对“伴发事件”处理策略的变更。 这些变更也是较为常见也非常关键的变更。ICH E9 R1提出了“估计目标”的概念。“估计目标”包含了治疗、人群、参数、其他伴发事件和人群层面的总结5个属性组成，与“估计目标”的5个属性相关的变更，都应该属于实质性的变更。

同时，ICH E9 R1规定，在临床研究开始前就需要确定所有的“伴发事件”以及针对所有伴发事件的处理策略。所以，一旦是临床研究过程中发现有事先没有预计到的“伴发事件”，增加或减少“伴发事件”，也属于方案的实质性变更。同时ICH E9 R1也提出了处理伴发事件的5大策略：疗法策略、假想策略、符合变量策略、在治策略和主层策略。任何策略的变更，也会影响到数据的最后的评估，所以，也属于实质性的变更。

对于非实质性变更，建议报伦理委员会备案后，即可开始实施。但该指导原则征求意见稿中列举的一些内容，一般不会体现在临床研究方案中，例如：方案中一般不会列举所有临床研究机构、研究者、联系方式等，试验药物或对照药物批号，记录试验数据的文件。这些内容可以去掉。