XPO1（Exportin 1）调节超过200种蛋白质及RNAs等从胞核向胞浆的输出，维持细胞稳态。但是XPO1在胰腺癌、胃癌、前列腺癌和结直肠癌等肿瘤过表达，且过表达和肿瘤预后差相关。更多的研究显示，XPO1介导多种肿瘤相关蛋白的核输出，参与肿瘤发生，以及获得性耐药，因而XPO1显示出作为肿瘤治疗靶点的潜力。
目前Karyopharm 公司(Nasdaq: KPTI)基于其选择性核输出抑制剂技术（Selective Inhibitor of Nuclear Export ，SINE) 开发的Selinexor，是第一个口服选择性XPO1抑制剂，获批多发性骨髓瘤（MM）的五线疗法（与地塞米松联用）和复发和/或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的单药疗法。2020年12月拓展到至少接受过一次其他治疗复发或者难治性多发性骨髓瘤治疗（基于其Phase3 BOSTON study，NCT03110562）。
BOSTON Trail（来自于Karyopharm官网）
XPO1介导核输出多种肿瘤相关蛋白，包括肿瘤抑制蛋白(如RB1，p53，APC，叉头盒蛋白等）和生长调节剂(如p21、cyclin B1或D1和Ras特异性鸟嘌呤核苷酸释放因子1)，帮助肿瘤躲避凋亡，诱导肿瘤发生。输出参与自噬的蛋白(如beclin1和YAP1)，促进肿瘤细胞存活。
XPO1介导多种肿瘤相关蛋白核输出（文献1）
肿瘤获得性耐药
XPO1介导肿瘤耐药（文献1）
• XPO1过度表达启动和促进癌症进展并与获得性耐药有关。XPO1活性增强，导致抑癌蛋白如p53的细胞质保留，这种蛋白质错误定位，导致其功能丧失，使得肿瘤获得性耐药。
• 头颈部鳞癌中XPO1过度表达引起E2F7核输出，抑制胞浆中SphK2，导致对蒽环类药物的耐药性。类似，XPO1增加DDX17（ATP依赖的RNA解旋酶）和拓扑异构酶2α(TOP2A)的核输出，导致对对吉非替尼或阿霉素的耐药。
• 核输出NF-κB信号通路的重要蛋白（IκB，p65和p50）可以激活这条途径，产生对于ibrutinib耐药。
• galectin 3进入胞浆，调节β-catenin，诱导对铂类药物的耐受
• p53和蛋白磷酸酶2A(PP2A)核输出至胞浆，与酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）和PI3K抑制剂CYH33耐药相关
Karyopharm 公司的Selinexor是目前唯一获批的选择性XPO1抑制剂。除了已经获批的多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，还有包括实体瘤在内的多个临床试验在开展。
Selinexor血液肿瘤临床研究（文献1）
实体瘤
来自于Karyopharm官网
多形性胶质母细胞瘤(GBM)
来自于Karyopharm官网
Karyopharm除了开发Selinexor之外，还有另外两个XPO1抑制剂（eltanexor, verdinexor）在研。Antegene引入中国，韩国，澳大利亚等地区权益。
XPO1在肿瘤中过表达，通过将核内蛋白输出到胞浆，导致蛋白定位错误，参与肿瘤发生以及获得性耐药。药物开发方面，目前主要是Karyopharm在集中研发，管线中有多个选择性抑制，其中Selinexor获批多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
1. Asfar S. Azmi et al，The nuclear export protein XPO1 — from biology to targeted therapy，Nature Reviews Clinical Oncology，https://doi.org/10.1038/s41571-020-00442-4
2. Hoelz, A., Debler, E. W. & Blobel, G. The structure of the nuclear pore complex. Annu. Rev. Biochem. 80, 613–643 (2011).
3. Schmidt, J. et al. Genome- wide studies in multiple myeloma identify XPO1/CRM1 as a critical target validated using the selective nuclear export inhibitor KPT-276. Leukemia 27, 2357–2365 (2013).
4. Saenz- Ponce, N. et al. Targeting the XPO1-dependent nuclear export of E2F7 reverses anthracycline resistance in head and neck squamous cell carcinomas. Sci. Transl Med. 10, eaar7223 (2018).
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