Sci Adv | 研究揭示自噬途径调控成瘾药品的控制作用
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关键词：
药品揭示药
资讯来源：BioArt + 订阅账号
所属行业：化学药制剂 + 订阅行业
发布时间：
2021-02-22
成瘾性药物的控制及治疗是近年来一个严重的医学及社会问题，其致病机理及治疗策略一直不是很清楚。多巴胺被称为大脑的快乐神经递质，影响情绪和行动力。位于VTA
（ventral tegmental area，腹侧被盖区）
的多巴胺能神经元
(dopaminergic neurons)
投射至NAc
（nucleus accumbens, 伏隔核）
，当面对奖赏
（比如食物）
时，会在NAc释放多巴胺，激活下游神经元活动和快感。正常情况下多巴胺会通过DAT
（dopamine transporter, 多巴胺转运蛋白）
回收至多巴胺能神经元，避免多巴胺的过度传导。一些成瘾性药物，比如可卡因，会结合并抑制DAT，继而导致多巴胺在突触间隙积累， 产生持续的过强的快感及一系列成瘾行为。另一方面，多巴胺释放又受到多巴胺能神经元上的GPCR
(G protein-coupled receptor)
dopamine receptor 2
(D2R，多巴胺受体D2)
的负反馈调节。D2R是自受体
（autoreceptor）
，被多巴胺激活后可以抑制多巴胺分泌，因此是避免多巴胺过度释放的重要因子。在药物成瘾动物模型及病人中，D2R数量有所减少，但是是什么原理导致了D2R减少并不清楚。
美国西北大学Congcong He实验室主要研究自噬如何识别降解底物，以及这种蛋白降解在代谢、神经调控和动物行为中的作用。为了回答上述问题，他们利用实验室已有的自噬基因敲除小鼠模型，研究自噬是否调节成瘾行为。2月19日，研究成果
An autophagy-related protein Becn2 regulates cocaine reward behaviors in the dopaminergic system
发表在Science Advances。
研究发现
全身性敲除了Becn2/Beclin2 （Becn1的homolog）的小鼠出现了反常的成瘾行为。
可卡因在它们身上产生的精神刺激作用和奖赏作用都大大降低了，比如，通过静脉自身给药犒赏实验，Becn2敲除小鼠对可卡因的偏好要比野生型小鼠小得多。通过微量透析实验发现受Becn2调控的神经递质是多巴胺。可卡因没有在Becn2敲除小鼠的NAc脑区造成多巴胺聚集及下游磷酸化信号转导。另外，利用floxed Becn2 小鼠模型，发现 Becn2是在多巴胺能神经元中起作用，因为在多巴胺能神经元中特异性敲除Becn2会降低奖赏行为，并且在多巴胺能神经元特异性表达Becn2能够恢复全身性Becn2敲除小鼠的奖赏行为。
进一步实验发现D2R是Becn2的一个降解底物。用生化方法提纯了野生型和Becn2敲除小鼠NAc脑区的突触小体
(synaptosome)
，并分成了presynaptic膜和postsynaptic 膜两部分，发现Becn2敲除小鼠presynaptic D2R的量明显增加了。另外没有Becn2，D2R不能运输至溶酶体进行降解，而是在胞内体
(endosome)
呆一段时间后会再循环到质膜上。而利用D2R antagonist可以恢复Becn2敲除小鼠的奖赏行为，也印证了升高的D2R是导致Becn2 敲除小鼠行为改变的原因。
分子机理上，研究找到Becn2是通过结合adaptor 蛋白GASP1
(GPCR-associated sorting protein 1)
来降解D2R的，GASP1另一端可以跟D2R结合。此外，实验还确定了Becn2结合GASP1的位点：如果将这个位点S97L突变，突变小鼠像Becn2敲除小鼠一样，NAc脑区presynaptic膜上的D2R变得更稳定，也能够避免可卡因精神刺激作用的出现。
研究者进一步思考了扩大这个发现的应用前景。他们认为因为Becn2是自噬class III PI3K复合体的一份子，那也应该受到上游自噬蛋白的调控，比如ULK1 kinase 和Vps34 kinase。那么一些上游自噬抑制剂，比如SBI-0206965
（抑制ULK1）
和 Spautin-1
（抑制Vps34）
，会不会起到像敲除Becn2一样的作用呢？研究发现这些自噬抑制剂确实可以抑制可卡因的精神刺激作用和奖赏行为，也可以抑制可卡因引起的NAc脑区的多巴胺积累，还可以使得presynaptic D2R更稳定。
总结来说，
这项研究证明了自噬蛋白可以通过调控多巴胺受体的降解代谢改变奖赏和成瘾行为，并且上游的自噬抑制剂可以通过抑制自噬蛋白降低可卡因的成瘾作用。
除去可卡因，这条通路也许在其他很多由多巴胺异常引起的成瘾性疾病和精神疾病都起作用。
https://advances.sciencemag.org/content/7/8/eabc8310.full
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