李小英教授：从基础胰岛素的临床地位及研发历程看三十三问指导建议

李小英 教授

主任医师，博士研究生导师

复旦大学附属中山医院内分泌科主任

中华医学会糖尿病学分会副主任委员，上海市医学会糖尿病学专科分会主委，代谢分子医学教育部重点实验室副主任，中国生物化学与细胞生物学会理事。《Endocrine Reviews》、《Journal of Diabetes》杂志副主编，《Diabetes》、《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》编委。1983年毕业于衡阳医学院，获学士学位；1987年毕业于第三军医大学，获硕士学位；1996年毕业于上海第二医科大学，获博士学位。1998-2003年先后在美国Baylor医学院、加拿大McGill大学和UBC大学做博士后研究。主要从事代谢性疾病发病机制研究，擅长性发育障碍临床诊治。承担科技部十三五国家重点研发计划慢病防控项目，国家自然科学基金重点项目、国际合作重点项目等10余项。在Cell Metabolism，PNAS, JAMA Internal Medicine, JCI, Nature Communications, Gut, Diabetes, JCEM, Gastroenterology, Development，Journal of Hepatology 等杂志发表论文98篇，撰写专著3部。

李小英教授指出，事实上，关于基础胰岛素的应用，2017年由北京大学人民医院纪立农教授牵头制定了《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》，本次的指导建议是对这一版文件的补充，全文已发表在《中华糖尿病杂志》。本版指导建议在问题侧重点和内容呈现形式方面显著不同，全文采用问和答的形式，将临床中容易遇到的问题提炼出来，共33问，针对性更强。指导建议的内容包括了基础胰岛素起始治疗的时机与剂量调整、与其他降糖药物的联用、胰岛素的转换治疗等，是我国领域内的专家对于基础胰岛素临床应用具体操作层面上的形成的共识与建议，可给广大临床医生，特别是偏基层的临床医生以针对性的建议，以消除他们在应用基础胰岛素时的顾虑。

李小英教授介绍，基础胰岛素是生理非进食状态下胰岛β细胞持续分泌的胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%。基础胰岛素的主要生理作用是通过抑制肝脏糖原分解及糖异生来减少肝糖输出，使空腹状态下血糖保持在正常水平。对于基础胰岛素在临床的应用地位，李小英教授指出无论是在1型糖尿病，还是2型糖尿病患者的管理中，基础胰岛素均扮演了重要角色。

对于2型糖尿病患者，其特点是人体内的胰岛素分泌相对缺乏，早期常规治疗是生活方式干预加口服降糖药物治疗，但随着患者病程的延长，部分残存的胰岛β细胞分泌胰岛素功能减退，使口服药在部分患者中的作用开始减弱，出现“口服降糖药失效”的情况，需要胰岛素补充治疗。

胰岛素的临床应用已近100年，为追求更高质量的血糖管理，胰岛素的研发与创新一直在路上，期望能不断满足理想基础胰岛素的需求，做到有效降糖，同时满足稳定、无峰、降糖疗效变异性小和低血糖风险小的特点。

从NPH到传统基础胰岛素类似物甘精胰岛素及地特胰岛素，再到新一代基础胰岛素类似物德谷胰岛素，基础胰岛素在分子结构、延长机制、作用时间等方面均不断创新、优化，发挥长效降糖作用。 

李小英教授介绍，在本版《指导建议》中，新增了德谷胰岛素的相关内容，包括其独特的延长作用机制及疗效与安全方面的数据。新一代基础胰岛素类似物德谷胰岛素，其去掉了人胰岛素B链第30位的苏氨酸，在B29位的赖氨酸上通过一个L-γ-Glu连接子，与16碳脂肪二酸侧链相连。德谷胰岛素注射后会在皮下形成双六聚体长链，其半衰期延长，作用持续时间>42 h，多次给药，经过几个半衰期后呈现平稳无峰的作用曲线。

在本次指导建议中，专家组对德谷胰岛素在改善血糖控制、血糖变异性及减少低血糖方面表现出了确切优势。真实世界研究EU-TREAT表明，从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素可进一步改善2型糖尿病患者的血糖控制；BEGIN ONCE 中国注册研究则显示，德谷胰岛素治疗患者的 HbA_1c降幅与甘精胰岛素相当，但安全达标患者比例更高。

血糖变异性作为评价血糖控制的新指标，主要包括日内血糖变异性和日间血糖变异性等。其中，日内血糖变异性是指一日内的血糖波动，多由未经合理控制的高血糖和治疗不当导致的低血糖造成，而日间血糖变异性是指同一时间的日间血糖变化。研究显示，在糖尿病患者中，德谷胰岛素血糖控制更平稳，降糖疗效的日间变异性仅为甘精胰岛素的1/4。

得益于良好且平衡的降糖疗效，德谷胰岛素治疗的低血糖风险小。DEVOTE研究表明，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素可显著降低严重低血糖风险，显著减少夜间严重低血糖风险。

综上所述，李小英教授认为起始胰岛素治疗的时机要早，且基础胰岛素为起始胰岛素治疗的优先选择，规范合理应用这一治疗手段，可帮助患者快速实现血糖达标，缓解糖毒性。针对目前基础胰岛素临床应用中存在的问题，《指导建议》给予了针对性较强的建议，希望通过这一份指导文件，能够使临床医生对基础胰岛素合理应用有更加透彻理解，实现基础胰岛素的使用自由，为患者带来更好的血糖管理。

参考文献：

1.Ji L, Zhang P, Zhu D, et al. Comparative effectiveness and safety of different basal insulins in a real-world setting[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(8): 1116-1126. DOI:10.1111/dom.12920.