Nat Commun | 林海帆/刘三宏/方超合作发现PUMILIO蛋白为结直肠癌治疗干预的新靶标

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）全球癌症统计数据显示，2020年全球结直肠癌新发病例数为193万（发病率居第三位），结直肠癌死亡人数为93.5万（死亡率居第二位）【1】。尽管目前在结直肠癌治疗方面取得了很大进展，但结直肠癌的发病率和死亡率仍然处于所有类型癌症的前列，并逐年上升，结直肠癌带来的健康威胁日趋严重。因此，迫切需要研究结直肠癌发生发展的分子机制，以开发更有效的治疗方法。

2022年3月25日，Nature Communications在线发表了耶鲁大学林海帆教授、上海科技大学刘三宏教授（现为上海中医药大学教授）和上海交通大学方超教授合作团队的论文PUMILIO proteins promote colorectal cancer growth via suppressing p21，此研究发现PUMILIO蛋白直接通过PRE（Pumilio Response Element）与周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制因子p21的3’UTR（untranslated region）结合从而抑制其表达，进而促进结直肠癌的发生和发展。

PUMILIO蛋白是进化上高度保守的RNA结合蛋白，其RNA识别结构域位于碳端，由8个重复序列串联组成。PUMILIO蛋白的主要作用方式是通过识别并结合靶标mRNA上的特定序列进而抑制翻译。PUMILIO在生殖干细胞干性维持和神经系统发育过程中发挥重要作用【2, 3】，现在越来越多的研究者发现PUMILIO参与了多种疾病的发生和发展，但是人们对其在肿瘤中的作用及调控机制仍知之甚少。

人类基因编码两个PUMILIO同源蛋白，分别为PUM1和PUM2【4】。在结直肠癌临床样本中，研究者发现PUM1和PUM2在肿瘤组织中的表达显著高于配对的癌旁组织。利用AOM/DSS结直肠癌小鼠模型，研究者发现肠上皮特异性敲除PUM1和PUM2可以显著降低AOM/DSS模型中的肿瘤数量和大小，表明PUM1和PUM2的缺失可以抑制结直肠癌的发生和发展。相应的，研究者发现PUM1和PUM2在大多数结直肠癌细胞系中高表达，敲低或敲除PUM1和/或PUM2导致结直肠癌细胞系体内成瘤能力减弱、体外生长变慢，并可以抑制结直肠癌细胞由G1期向S期的转换。为了进一步探究PUM蛋白在结直肠癌中的作用机制，研究者结合转录组、蛋白质组、光活性增强的核糖核苷交联和免疫共沉淀等分子生物学技术手段，揭示了PUM1通过直接结合p21的mRNA来调控结直肠癌细胞的生长。此外，静脉注射携载PUM1和PUM2 siRNA的纳米粒可显著抑制小鼠原位结直肠癌模型中肿瘤的生长，但不影响小鼠的正常生理功能。

综上所述，研究者发现PUMILIO蛋白对结直肠癌的发生和发展是必须的，鉴定了p21是PUM1蛋白在结直肠癌细胞中的直接靶基因。该研究揭示了PUMILIO蛋白在癌症中的新功能，为结肠癌提供了一个新的干预和治疗靶标。

林海帆教授、刘三宏教授和方超教授为该论文共同通讯作者，巩媛媛、刘族凯、袁一航和杨珍珍为论文共同第一作者，张嘉伟、陆琴和王玮博士为论文的重要参与作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29309-1

1. Sung, H., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: a cancer journal for clinicians 71, 209-249 (2021).

2. Lin, H. & Spradling, A.C. A novel group of pumilio mutations affects the asymmetric division of germline stem cells in the Drosophila ovary. Development (Cambridge, England) 124, 2463-2476 (1997).

3. Zhang, M., et al. Post-transcriptional regulation of mouse neurogenesis by Pumilio proteins. Genes Dev 31, 1354-1369 (2017).

4. Uyhazi, K.E., et al. Pumilio proteins utilize distinct regulatory mechanisms to achieve complementary functions required for pluripotency and embryogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 117, 7851-7862 (2020).