Nature｜吴太红等揭示病原微生物改变宿主社会性行为的神经机制

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病原微生物或寄生虫侵袭可改变宿主动物的社会性行为，包括交配、聚集、侵略、交流等，进而影响动物个体的抵抗力和生殖，最终影响物种的环境适应性与进化。该现象在动物中普遍存在，如：果蝇中病原微生物感染促使其分散；狒狒避开与染病的异性个体交配；狂犬病毒改变动物或人类宿主的社会性行为 【1-4】 ，但其神经机制有待深入研究。

铜绿假单胞菌 （P. aeruginosa 14，PA14） 为革兰氏阴性致病细菌，广泛分布于自然界及正常人皮肤、肠道和呼吸道，是临床上较常见的条件致病菌之一。秀丽隐杆线虫 （C. elegans） 在实验室中的常规食物为大肠杆菌 （E. coli） OP50。当线虫食用PA14细菌后，PA14积累在肠道，进而引发宿主的机体损伤、抗病原微生物相关基因的表达量增加、大约3天会杀死线虫。

信息素 （Pheromone） 是动物释放的一种小分子物质，它是介导社会性行为的重要因子之一。线虫释放的信息素调节包括交配、躲避、聚集在内的多种行为。吴太红等研究人员在2019年的Neuron文章中报道了信息素抑制线虫对PA14细菌的学习 【5】 。于是作者提出问题：既然信息素抑制线虫对PA14细菌的学习，那么PA14预处理是否会改变线虫感受信息素，进而调控其社会性行为？

2023年1月4日，来自美国哈佛大学演化生物学系与脑科学中心的Yun Zhang教授团队的吴太红博士与葛明海博士等研究人员在Nature杂志上发表了题为 Pathogenic bacteria modulate pheromone response to promote mating 的研究长文，该研究以秀丽隐杆线虫为模式动物 揭示了病原微生物改变宿主线虫社会性行为的神经机制。 通过运用行为学、在体钙成像、单细胞转录组高通量测序 （TRAP-RNA sequencing） 等研究手段和技术，研究人员 发现病原微生物PA14预处理诱导GPCR受体STR-44表达于成年雌雄同体线虫的食物感受神经元AWA中，赋予AWA神经元信息素感受新功能，降低线虫对信息素的躲避，进而促进其与雄性交配。

标准培养的成年雌雄同体线虫躲避信息素，并且先前研究表明食物感觉神经元AWA不参与信息素感知。作者使用PA14条件化处理成年雌雄同体线虫4-6小时后，发现线虫对信息素躲避降低甚至产生趋向，且这一过程由AWA神经元直接感受信息素所介导。

作者运用单神经元转录组高通量测序技术，发现GPCR受体STR-44被PA14诱导在AWA中表达。利用CRISPR-Cas9技术分别制作GFP敲入线虫品系及str-44 基因删除线虫品系，通过GFP表达分析、行为学及在体钙成像等实验发现，STR-44作为信息素受体在AWA中表达介导信息素感受及降低线虫对信息素的躲避。转录因子ZIP-5、组蛋白H3K4甲基化酶SET-2、组蛋白H3K27去甲基化酶JMJD-3.1及TRPV通道OCR-2也调控STR-44在AWA中的表达及线虫对信息素的躲避。

a：标准培养条件下，食物感受神经元AWA不参与信息素感知，线虫躲避信息素促进分散；b：PA14预处理后，GPCR受体STR-44被诱导表达在线虫AWA神经元中，且AWA神经元可被信息素直接激活。AWA中诱导的STR-44抑制线虫躲避信息素、降低分散及促进交配。病原微生物诱导str-44的表达还受到转录因子ZIP-5、组蛋白甲基化酶SET-2、组蛋白去甲基化酶JMJD-3.1及TRPV通道OCR-2的调控。

最后，作者阐明了病原菌诱导改变信息素感受的生物学意义。线虫雌雄同体主要是通过自我受精繁衍后代，但其仍保留与雄性交配的能力。标准条件培养的成年雌雄同体线虫躲避信息素，从而降低聚集以及促进分散。作者推断，病原菌预处理将抑制雌雄同体线虫躲避信息素及减少分散，进而促进与雄性线虫交配。为了验证该假设，作者设计实验并发现PA14预处理后的野生型线虫交配频率相较对照组显著性增加，且通过AWA中的STR-44所介导。

综上所述， 本研究揭示了病原微生物诱导宿主动物社会性行为可塑性的因果机制，且该机制促进动物的遗传多样性及优化对环境的适应性。

此外，该工作受到Nature Research Briefing的关注与报道 （Worms exposed to virulent bacteria show changes in social behaviour. https://doi.org/10.1038/d41586-022-04224-z (2023)） 。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05561-9

参考文献

1. Morran, L. T., Schmidt, O. G., Gelarden, I. A., Parrish, R. C., 2nd & Lively, C. M. Running with the Red Queen: host-parasite coevolution selects for biparental sex. Science 333, 216-218, doi:10.1126/science.1206360 (2011).

2. Keesey, I. W. et al. Pathogenic bacteria enhance dispersal through alteration of Drosophila social communication. Nat Commun 8, 265, doi:10.1038/s41467-017-00334-9 (2017).

3. Paciencia, F. M. D. et al. Mating avoidance in female olive baboons (Papio anubis) infected by Treponema pallidum. Sci Adv 5, eaaw9724, doi:10.1126/sciadv.aaw9724 (2019).

4. Hemachudha, T., Laothamatas, J. & Rupprecht, C. E. Human rabies: a disease of complex neuropathogenetic mechanisms and diagnostic challenges. Lancet Neurol 1, 101-109, doi:10.1016/s1474-4422(02)00041-8 (2002).

5. Wu, T. et al. Pheromones modulate learning by regulating the balanced signals of two insulin-like peptides. Neuron 104, 1095-1109 e1095, doi:10.1016/j.neuron.2019.09.006 (2019).

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